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甲状腺と血栓症-深部静脈血栓(プロテインS・プロテインC欠損症)、抗リン脂質抗体症候群[専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査治療/知見③甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。血栓症-深部静脈血栓の診療は行っておりません。

脳静脈洞血栓

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Summary

甲状腺と血栓症バセドウ病/甲状腺機能亢進症では凝固活性が亢進(凝固第8因子活性亢進、vW因子(血管内皮障害因子)活性亢進)し、血栓を分解するための線溶系が低下(プロテインS・プロテインCの分解亢進)し深部静脈血栓・脳横静脈洞の危険性。甲状腺がんでは、甲状腺がんによる頚部、縦隔内静脈圧迫、静脈浸潤、甲状腺がん自体が血液凝固能を促進、甲状腺癌に投与される生物学的製剤も血栓症おこす。抗凝固剤を中止できない脳梗塞、心筋梗塞の人で、甲状腺穿刺細胞診・甲状腺組織診・甲状腺手術する時、ヘパリンに置換によりヘパリン起因性血小板減少(HIT)の可能性。

Keywords

甲状腺,血栓症,バセドウ病,甲状腺機能亢進症,プロテインS,プロテインC,アンチトロンビン,ヘパリン起因性血小板減少,甲状腺がん,非典型溶血性尿毒症症候群,橋本病

バセドウ病/甲状腺機能亢進症で血栓できやすい?

バセドウ病/甲状腺機能亢進症では

  1. フィブリノゲン高値
  2. 凝固第8因子活性亢進→血小板凝集能も高める
  3. vW因子(血管内皮障害因子)活性亢進
  4. 線溶活性抑制因子高値
  5. プロテインC低値

により、凝固活性が亢進し、血栓を分解するための線溶系が低下しているため、血栓を作り易いとされます。 (J Endocrinol Invest 25: 345–350, 2002)(J Clin Endocrinol Metab 92: 3006–3012, 2007)

また、血栓症を繰り返す抗リン脂質抗体症候群 の合併が多いです(Eur. J. Endocrinol., 136: 1-7, 1997.)。

バセドウ病/甲状腺機能亢進症で深部静脈血栓・脳静脈洞血栓(プロテインS・プロテインC・アンチトロンビン欠損症)

深部静脈血栓(プロテインS・プロテインC・アンチトロンビン欠損症)

プロテインS・プロテインC・アンチトロンビン欠損症は、日本人の深部静脈血栓症の65%を占めます。常染色体優性遺伝で、ホモ・複合へテロの重症型は新生児電撃性紫斑病をおこします。

また、整形外科手術後の20-60%に深部静脈血栓おこすとされ、術前にプロテインS・プロテインC・アンチトロンビン欠損症がないか、甲状腺機能異常はないか調べるべきでしょう。

プロテインS欠損症

プロテインSは、ビタミンKに依存して肝臓で産生される凝固阻害(血を固まらせない)タンパクで、第Ⅴ/Ⅷ因子を阻害します。プロテインS欠損症に甲状腺機能亢進症/バセドウ病が併発し、プロテインSの分解が亢進すると深部静脈血栓・脳横静脈洞を形成することがあります。

※一方で、甲状腺機能亢進症/バセドウ病では、正反対の作用を持ち、ビタミンKに依存して肝臓で産生される凝固因子も分解が亢進します。プロテインS欠損症がない限り、甲状腺機能亢進症/バセドウ病で血栓が出来やすい事は無いと思います。

プロテインC欠損症

プロテインCは、ビタミンK依存性に肝で合成され、血管内皮細胞上のトロンボモジュリン(TM)と結合したトロンビンにより活性化され、活性化プロテインCになり第Ⅴ/Ⅷ因子を阻害します。

「先天性プロテインC欠損症を有し甲状腺クリーゼと同時に発症した上矢状静脈洞血栓症」が報告されています。BRAIN and NERVE-神経研究の進歩 2007; 59(3);271-276)

脳静脈洞血栓

脳静脈洞血栓は、脱水(血が粘っこくなる)、貧血(造血の亢進により血小板増加)が誘因となります。脳静脈血栓症の症状は頭痛が最も多い。血液検査でFDPやd-dimerが上昇。CTでは上矢状静脈洞(大脳鎌に沿う)・横静脈洞(小脳テントに沿う)・S状静脈洞に高吸収を認めます。MRIではT2強調画像で血栓が写ります。

脳静脈洞血栓が起こる部位

脳静脈洞血栓が起こる部位

脳静脈洞血栓 MRI画像

脳静脈洞血栓 MRI画像

甲状腺機能亢進症/バセドウ病では凝固活性が亢進し、脳静脈洞血栓症おこす事があります。その病因は第VIII 因子活性亢進(バセドウ病にともなう第VIII 因子活性亢進により脳静脈洞血栓症をきたした若年男性の1 例.臨床神経学 46: 270–273, 2006)、凝固活性第8因子亢進に加えvW 因子活性高値を認め、甲状腺機能亢進症の改善に伴い低下したそうです。(甲状腺機能亢進症に併発した脳静脈洞血栓症の1 例.脳卒中39: 273–276, 2017)

甲状腺がんと血栓症-深部静脈血栓

甲状腺がんと血栓症

甲状腺がんによる静脈圧迫

甲状腺がんは、頚部、縦隔内に浸潤、静脈を圧迫し血栓を作ります(Ann Thorac Surg. 1975;20(3):344–59.)(World J Surg Oncol. 2008;6:36.)。

甲状腺がんによる静脈浸潤

甲状腺がんは、頚部、縦隔内に浸潤、静脈にも浸潤し血栓を作ります(Surgery. 2014;155(1):196–7.)(Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;53(1):55–7.)。

甲状腺がん自体が血液凝固能を促進

一般的に、がん細胞と周囲の炎症おこした場所からは、血栓の原因となる凝固促進因子、サイトカインなどが放出されます。更に、がん細胞は血液に乗って血管の中を移動する際、血栓の成分をがん細胞周囲に付着させ(カムフラージュ)、免疫細胞の攻撃を逃れ多臓器に転移する説もあります。

甲状腺がんでの凝固能亢進を報告した論文があります。甲状腺がんの重症度が静脈血栓症に関与するとされます。(Int J Endocrinol Metab. 2018 Jan; 16(1): e57897.)

甲状腺癌に投与される生物学的製剤

根治切除不能の甲状腺癌に保険適応が認められた、ネクサバール錠®・レンビマ®(レンバチニブ)、特にレンビマ®(レンバチニブ)は、血管新生阻害作用が強いため、高血圧・ネフローゼ症候群・出血・血栓症が多いとされます。静脈血栓が起り易いです。(「放射線治療無効な甲状腺癌」にネクサバール・レンビマ)

甲状腺がん手術と血栓症

甲状腺の手術であっても、広範囲に浸潤した甲状腺がんを摘出する手術など、長時間の手術中や手術後に、下肢静脈血栓症おこす事があります。血栓が肺に飛び、肺動脈が詰まる肺血栓塞栓症は突然死の原因となります。医療機関によっては、下肢静脈血栓予防のため、弾性ストッキングを使用する所もあります。

ヘパリン起因性血小板減少(HIT)

「術後乳糜漏・肺塞栓症・ヘパリン起因性血小板減少を併発した甲状腺癌の1例」 が報告されています。[日本臨床外科学会雑誌Vol. 73 (2012) No. 12 p. 3048-3051]

ヘパリンは、急性肺塞栓症の治療薬です。また抗凝固剤を中止できない病気(脳梗塞、心筋梗塞)の人で、どうしても甲状腺穿刺細胞診・甲状腺組織診・甲状腺手術しなければならない場合、抗凝固剤を一時的にヘパリンに置き換えてから行います(もちろん入院管理が必要になります)。

ヘパリン起因性血小板減少(HIT)は、欧米ではヘパリン投与例の1~5%にみられるとされます。血小板減少しますが出血は稀で、適切な治療をしないと30日以内に新たな血栓形成がおこり、5%死亡します。治療はヘパリンを抗トロンビン薬に変えることです。

HIT抗体(血小板第4因子・ヘパリン複合体抗体)測定

血栓症を繰り返す抗リン脂質抗体症候群

抗リン脂質抗体症候群は、自己免疫抗体の一つ、抗リン脂質抗体が習慣性流産、全身の動静脈血栓症、血 板減少症などを起こすものです。他の自己免疫疾患を高率に合併します。

抗リン脂質抗体症候群 を御覧ください。

非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)

ベロ毒素産生大腸菌感染以外でおこる溶血性尿毒症症候群で、

  1. 補体活性化制御因子の遺伝子異常(H因子, I因子,C3トロン ボモジュリン)
  2. 抗リン脂質抗体症候群
  3. 橋本病(慢性甲状腺炎)合併シェーグレン症候群など膠原病
  4. 肺炎など感染症

でおこります。血漿交換と発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)にも適応のあるエクリズマブ投与します.

甲状腺関連の上記以外の検査・治療        長崎甲状腺クリニック(大阪)

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長崎甲状腺クリニック(大阪)

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