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甲状腺癌の肺転移、肺癌・悪性中皮腫の甲状腺転移、甲状腺がんと乳び胸水[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコーの長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

悪性中皮腫 CT画像

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長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺癌の肺転移、肺癌・悪性中皮腫の甲状腺転移の治療は行っておりません。

Summary

甲状腺癌の遠隔転移で最多の肺転移。甲状腺乳頭癌の131-I 内服療法(アイソトープ治療)後の10年生存率は肺転移のみで70%、骨転移もあると40%で予後悪化。甲状腺癌(乳頭癌、濾胞癌)の肺転移は、両側肺に、びまん性多発小結節を形成するが、甲状腺微小乳頭癌は片肺の孤立性結節でTBLB 組織診もサイログロブリン免疫染色陰性のため原発性肺癌と鑑別不可能。甲状腺癌(乳頭癌、濾胞癌)の合併症は癌性胸水、器質化肺炎、肺動静脈瘻、敗血症性肺塞栓症など。甲状腺癌の胸膜転移、肺癌・悪性中皮腫の甲状腺転移もある。非扁平上皮非小細胞肺癌にBRAF変異陽性がある。

Keywords

甲状腺癌,肺転移,肺,肺癌,悪性中皮腫,転移,甲状腺がん,予後,乳頭癌,濾胞癌,甲状腺

甲状腺癌の肺転移・合併する・鑑別を要する肺の病気

甲状腺癌の肺転移

甲状腺乳頭癌の10年生存率は95~96%です。 しかし、肺転移・骨転移すれば、その限りではありません。また、甲状腺濾胞癌の10年生存率は80%前後で、血行性転移し、肺・骨への遠隔転移が多いです。

甲状腺癌の遠隔転移で最も多いのが肺転移です。甲状腺乳頭癌に131-I 内服療法(アイソトープ治療)を行った場合の10年生存率は、肺転移のみで70%、骨転移もあると40%。予後が良いと言いつつも遠隔転移があると悪くなります。

甲状腺癌の肺転移

甲状腺癌の肺転移の様式

甲状腺微小乳頭癌の肺転移

甲状腺癌の肺転移の様式は、両側肺に、びまん性多発小結節を形成するのが普通です(上記肺X-p、CT)。孤立結節型は11.4%とされます。

1cm程度の甲状腺乳頭癌・1cm 以下の甲状腺微小乳頭癌の肺転移は、片肺の孤立性結節のみで、しかもTBLB 組織診でサイログロブリン免疫染色も陰性のため、原発性肺癌との鑑別不可能です。当然、原発性肺癌として肺切除され、術中迅速病理診断で甲状腺乳頭癌肺転移の診断が付いた時点で手術終了。興味深いことに、甲状腺乳頭癌自体も10.5mm大の大きさで、明らかなリンパ節転移も認めなかったそうです。(第57回 日本甲状腺学会 P1-068 肺病変のサイログロブリン免疫染色が陰性であったため原発性肺癌との鑑別に苦慮した甲状腺乳頭癌孤立性肺転移の一例)

甲状腺癌の肺転移の合併症

甲状腺癌肺転移で起こる癌性胸水

胸水中に、甲状腺乳頭癌の細胞塊が見られます。免疫染色では、サイログロブリン、TTF-1(甲状腺転写因子)が陽性に染まります。TTF-1(甲状腺転写因子)は、大部分の小細胞肺癌、原発性・転移性肺腺癌でも発現するため、肺癌との鑑別には不向きと言えます。(病理写真:隈病院 第9回神戸甲状腺診断セミナーより提供)

甲状腺乳頭癌切除後に胸水が出現した症例

胸水中に、甲状腺乳頭癌の細胞塊

胸水中に、甲状腺乳頭癌を強く疑う砂粒体も見えます

甲状腺癌肺転移で起こる器質化肺炎

肺胞や細気管支の炎症で、器質化物が生成され充満するとさらに炎症がおきます。器質化肺炎は病理学的な診断で原因は何であっても良く、甲状腺乳頭癌濾胞癌肺転移が器質化肺炎の形態をとることがあります。関節リウマチでもおこります。

症状は細菌性肺炎と同じで、末梢血好中球も増加、CTでも区別できません。TBLB(経気管支肺生検)で器質化物を証明すれば確定します。

甲状腺癌末期で入院中に敗血症性肺塞栓症

甲状腺癌肺転移(末期)入院中に中心静脈栄養されている場合、体内カテーテルから感染性静脈炎起こすと敗血症性肺塞栓症になります。

甲状腺癌肺転移で肺動静脈瘻

甲状腺癌肺転移で肺動静脈瘻ができると、

  1. 肺胞での酸素・二酸化炭素交換をすることなく、肺動脈から肺静脈へのシャントができると呼吸困難・チアノーゼ・多血症・バチ指、右心不全、脳虚血
  2. 肺というフィルターを介さず静脈から動脈に血栓・菌が抜けて脳に行き脳梗塞・脳膿瘍を呈します。 
  3. 肺動静脈瘻の血管壁は脆く、破裂して喀血・血胸
    (MedTimes1979;107:87―92.)

欧米では肺動静脈瘻の10-70%は遺伝性で、遺伝性出血性毛細血管拡張(オスラー・ウェーバー・ランデュ病)に合併しますが、日本では10-20%程度です。(日本臨床 別冊呼吸器症候群Ⅱ:374-378,2009)

甲状腺癌が肺転移し、扁平上皮癌に変化する

甲状腺乳頭癌が肺転移し、何割かが扁平上皮癌に変化すれば、原発性肺がん(扁平上皮癌)に甲状腺乳頭癌が肺転移が合併している病態と区別できません。

報告例では、手術標本を確認して初めて、甲状腺乳頭癌から扁平上皮癌への直接移行が認められたそうです。(日呼外会誌 2013: 27(5) 621-624.)

甲状腺乳頭癌から扁平上皮癌へ変化すると言う、これまでの常識で説明できない事象は他にもあり、甲状腺乳頭癌(高細胞型;tall cell variant )から発生した甲状腺原発扁平上皮癌も報告されています(Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2018 Aug;135(4):291-293.)。甲状腺癌の発癌理論(芽細胞発癌) なら説明可能と筆者は考えています。

甲状腺癌の肺転移と鑑別を要する肺の病気

甲状腺癌の肺転移と鑑別を要する肺の病気①肺癌自体(原発性肺がん);ほとんどの甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)肺転移は、多発小結節性だが、微小乳頭癌の肺転移は単発性、TBLBの組織でサイログロブリン発現せず原発性肺がんと区別難。②粟粒結核;びまん性小粒状結節で甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)肺転移と類似。悪性腫瘍・膠原病・糖尿病・高齢者など免疫不全の患者に発症、甲状腺癌術後経過中に粟粒結核を発症する事ある。③肺胞蛋白症④肺ノカルジア症/脳ノカルジア症⑤侵襲性肺アスペルギルス症⑥アレルギー性気管支肺アスペルギルス症⑦過敏性肺炎⑧肺類上皮血管内皮腫(EHE)。

甲状腺癌,肺転移,肺癌,甲状腺分化癌,乳頭癌,濾胞癌,粟粒結核,小粒状結節,肺胞蛋白症,過敏性肺炎

鑑別を要する肺癌自体(原発性肺がん)

X-p

ほとんどの甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)の肺転移は、多発小結節性ですが、1cm程度の甲状腺乳頭癌・1cm 以下の微小乳頭癌の肺転移は

  1. 単発性で
  2. しかもTBLBで採取した組織が甲状腺分化癌に特有のサイログロブリンを発現しないことあります

肺癌自体(原発性肺がん)と区別できません。

粟粒結核

粟粒結核

粟粒結核は、結核菌が血流に乗り全身にまき散らばり、複数の臓器に結核性病変を生じる状態です。肺野は粟粒状の結核結節が無数(びまん性)にでき、粟粒結核の肺は、同じく小結節状である甲状腺分化癌(乳頭癌濾胞癌)肺転移ように見えます。

悪性腫瘍・膠原病・糖尿病・高齢者など免疫不全状態の患者に発症し、①結核に初感染の場合、②結核菌が再活性化する場合があります。

ツベルクリン/喀痰塗抹検査陰性のことが多く、気管支鏡の擦過塗抹も陰性、TBLBで乾酪壊死/ラングハンス巨細胞肉芽腫を認めれば確定。

甲状腺癌術後経過中粟粒結核を発症

甲状腺癌(甲状腺乳頭癌)術後経過中に粟粒結核を発症し, SIADHを合併した1例が報告されています。症例は82歳の男性で、高齢・甲状腺癌による免疫力の低下が原因と考えられます。術前の胸部レントゲン・CTでは、甲状腺癌肺転移と考えられていたようです。

甲状腺癌肺転移粟粒結核の鑑別は、甲状腺専門医でも難しい。呼吸器専門医に必ずコンサルトすべきでしょう。(結核Vol. 72 (1997)  No. 3  P 161-165)

逆に、内科・呼吸器科の問題なのでしょうが、甲状腺癌の肺転移粟粒結核と見誤ることもあるようです。(粟粒結核と誤られた甲状腺癌の肺転移 臨床放射線 9(2) 1964-02 )

肺胞蛋白症

肺胞蛋白症では、肺胞(空気を交換する袋)の表面張力を保ち、しぼまない様にする肺サーファクタントが分解されず過剰に蓄積し呼吸困難に至ります。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)欠損やGM-CSF抗体などにより、肺サーファクタントを分解すべき肺胞マクロファージが未熟で機能しないためと考えられています。

GM-CSF抗体は自己免疫なので、自己免疫性甲状腺疾患(バセドウ病橋本病)に合併しそうなものですが、調べた限りではそのような報告はありませんでした。

間質性肺炎と同じくLDH, シアル化糖鎖抗原-6(KL-6)・肺サーファクタント蛋白-D(SP-D)が上昇します。胸X-pでは甲状腺癌肺転移よりも大粒・集塊性で、肺CTは甲状腺癌肺転移と全く異なりメロン皮様(crazy paving appearance)で肺線維症と鑑別要です。

肺ノカルジア症/脳ノカルジア症

ノカルジアは放線菌の一種で、結核菌・非定型抗酸菌と同じく酸に抵抗性があります。糖尿病などの免疫不全に日和見感染おこします。肺癌・肺結核に似た症状で数ヶ月に及ぶ咳や発熱、肺炎や肺膿瘍に至ります。脳に播種して脳膿瘍を形成し肺癌の脳転移と鑑別を要します。通常の抗生剤は効きが悪く、ニューモシスチス肺炎と同じST合剤(トリメトプリム-スルファメトキサゾール)に多剤を併用します。

甲状腺癌肺転移・脳転移と肺CT/脳MRIで鑑別可

侵襲性肺アスペルギルス症

アスペルギルスは様々な肺疾患をおこします。胸X-pでは甲状腺癌肺転移と鑑別できなくても肺CTで区別できます。

アスペルギルスは糸状真菌で糖尿病など免疫不全に侵襲性肺アスペルギルス症をおこします。真菌感染特有のガラクトマンナン抗原やβ(ベータ)‐Dグルカンが上昇、出血性梗塞と周囲の肺胞内出血が特徴です。
甲状腺にも血行性感染し、急性化膿性甲状腺炎の一つアスペルギルス甲状腺炎起こします。

免疫低下しない状態では、結核など既存の空洞に感染し菌球(アスペルギローマ)を形成します。

アスペルギルスにはフルコナゾール以外の抗真菌薬が有効。

アスペルギルスは蝶形骨内に肉芽腫を形成し、眼窩先端症候群をおこすことあります。

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症

気管支喘息と誤診されることあり。アスペルギルスに対するⅠ、Ⅲ型アレルギー反応で抗アスペルギルス抗体陽性。症状、好酸球・IgE抗体増加は気管支喘息と同じですが、肺線維症・肺性心に進展します。胸部X線/CTで移動性浸潤影・中枢性気管支拡張・アスペルギルス粘液栓。治療はステロイド投与。抗真菌剤併用しステロイド減量する治療も試みられています。

アレルギー性気管支肺アスペルギルス症

過敏性肺炎

過敏性肺炎は、カビ、細菌、動物性蛋白、化学物質の反復吸入により、肺胞でⅢ,Ⅳ型アレルギー反応がおこる免疫過敏性肉芽腫性肺炎です

  1. 夏型過敏性肺炎(75%):古い家屋で高温多湿な夏に、トリコスポロンというカビが原因。引っ越す以外解決方法は無い。
     
  2. 農夫肺(8%):北日本の酪農家に見られ、干し草中の好熱性放線菌というカビの胞子が原因。
     
  3. 換気装置肺炎(空調肺、加湿器肺)(4%):空調や加湿器のカビを、蒸気とともに吸入するのが原因。
     
  4. 鳥飼病(4%):鳩やインコなど鳥類の排泄物、羽毛布団による慢性型過敏性肺炎。間質性肺炎との鑑別難。

肺CTでは、

  1. 小葉中心性に小粒状陰影は甲状腺癌肺転
  2. モザイク状の間質性陰影は橋本病に合併する間質性肺炎と鑑別。
過敏性肺炎
  • Ⅲ,Ⅳ型アレルギーなので好中球増加
  • 気管支肺胞洗浄BAL: リンパ球増加(夏型過敏性肺臓炎ではCD4/CD8減少、農夫肺ではCD4/CD8増加)、肺胞マクロファージは減少。
  • TBLB(経気管支肺生検)では非乾酪性肉芽腫

肺類上皮血管内皮腫(EHE)

肺類上皮血管内皮腫(EHE; Pulmonary epithelioid hemangioendothelioma)は、肺、肝、軟部組織、骨に発生する稀な腫瘍で、悪性度の報告は様々です。肺に多発性小結節を形成し、甲状腺乳頭癌の多発性肺転移が疑われる事があります。

細胞診では卵円形核を有する軽度異型細胞、血管内皮由来なのでサイログロブリン(Tg)、TTF1で免疫染色されず、血管内皮細胞マーカーのCD34 とFactor VIIIが陽性になります。(第59回 日本甲状腺学会 P2-4-4 甲状腺乳頭癌で肺に多発性小結節を伴い、肺類上皮血管内皮腫(EHE)と診断された1例)

甲状腺癌の胸膜転移

甲状腺乳頭癌の多発性肺転移に伴い、胸膜転移おこる事あります。胸部CTで、胸膜腫瘍と同側の胸水貯留(癌性胸水)を認めます。重度の甲状腺機能低下症があれば、粘液水腫による胸水も考えねばなりませんが、当然、胸膜腫瘍は無く、甲状腺ホルモンが正常化すれば消失します。

東京医科大学の報告では、レンバチニブ投与で胸膜腫瘍は縮小し、胸水は消失したそうです。(第59回 日本甲状腺学会 P4-6-6 胸水貯留を伴う甲状腺乳頭癌の胸膜転移に対してレンバチニブを投与した一例)

逆もあり、肺癌 ・悪性中皮腫の甲状腺転移

肺癌の甲状腺転移

肺癌からの転移性甲状腺癌は稀ですが、剖検(死因究明のための病理解剖)で見つかる転移性甲状腺癌で最も多いのは肺癌からのものです。肺癌Ⅳ期[遠隔転移(M1b)]になります。エコー上、非特異的な低エコー領域で、橋本病の破壊性変化・甲状腺原発悪性リンパ腫と区別難です。転移性甲状腺癌は,肺癌など原発巣が予後不良なので問題にならないですが、急速増大して窒息の危険ある場合、手術する場合もあります。

ゲフィチニブは、上皮成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼを選択的に阻害、「EGFR遺伝子変異をもつ手術不能又は再発非小細胞肺癌」患者の70-80%に腫瘍縮小効果を示します。

ゲフィチニブが著明な効果を示した甲状腺癌の症例報告があります(Auris Nasus Larynx 2009)。その後同様の報告がなく、全ての甲状腺乳頭癌肺転移に有効でないようです。

融合型癌遺伝子EML4-ALK

甲状腺がん遺伝子と同じ融合型癌遺伝子EML4-ALKが非小細胞肺癌の5%、若年者肺癌の30%に認められます。EML4-ALKの分子標的薬としてクリゾチニブがあります。

悪性中皮腫も甲状腺に遠隔転移

アスベスト被曝は高濃度職業被曝より、低濃度環境被曝(アスベスト事業所の近隣住民、アスベスト労働者の衣服に付着したアスベストに被曝された家族)の方が発癌性が高いとされます。

胸膜中皮腫(70%)、腹膜中皮腫(20%)、心膜中皮腫があり、腫瘍マーカーのシフラや可溶性メソテリン関連ペプチド(SMRP)が上昇。悪性中皮腫のⅣ期には脳、脊柱、甲状腺に遠隔転移します。悪性中皮腫の甲状腺転移は、原発巣と同じ低エコー領域に、同じような粗大な(巨大な)石灰化が見られます。

鑑別は

  1. 結核性胸腹膜炎
  2. 膠原病性(SLE)胸腹膜炎
  3. 胸膜腹膜播種
  4. 特発性腹膜炎
  5. 地中海熱

ペメトレキセド、CDDP(シスプラチン)の抗癌剤投与します。

悪性中皮腫の補助診断・悪性中皮腫の甲状腺転移の補助診断に

可溶性メソテリン関連ペプチド(SMRP)

甲状腺がんと乳び胸水(乳び漏)

乳び胸水(乳び漏)とは

乳び胸水(乳び漏)

左リンパ本管(胸管)は左鎖骨下動脈と左総頸動脈の間を腹側に回り、左静脈角で静脈に開口します。甲状腺癌の縦隔,頸部のリンパ節郭清は胸管を損傷しやすく乳び胸水を来たします。胸管損傷に気づけば術中に胸管結紮します。

甲状腺癌手術後、1日目のドレーンから白色の液体が認められれば、乳び胸水です。脂肪制限食が必要。

甲状腺癌の浸潤による胸管破壊により乳び胸水を来たした症例も報告されています(日本老年医学会雑誌34 巻 (1997) 5 号 p. 421-427)。乳び胸水貯留による呼吸困難をおこし、その後、気管分岐部まで浸潤し胸管破壊を来した甲状腺癌が見つかったそうです。

胸管から漏出した乳び(腸管からの脂肪球を含むリンパ液)は、中性脂肪、コレステロールに富み、胸水中の中性脂肪値を測定します。

甲状腺手術後、10年以上して見つかる乳び胸水

甲状腺手術後、10年以上して見つかる(乳び漏)乳び胸水もあります。穿刺細胞診で、Tリンパ球を多数認めます。(写真:隈病院 第10回神戸甲状腺診断セミナーより提供)

乳糜漏 超音波(エコー)画像
乳糜漏 細胞診

肺癌でも、甲状腺乳頭癌と同じBRAF遺伝子変異

肺癌患者でも、甲状腺乳頭癌と同じくBRAF遺伝子変異が認められる事があります。BRAF V600E変異は甲状腺乳頭癌の浸潤性と強く相関しますが、非扁平上皮非小細胞肺癌の1-3%にも出現します。BRAF V600E陽性肺癌はBRAF阻害薬ダブラフェニブとMEK阻害薬トラメチニブ併用療法が有効とされます。

TBLB(経気管支肺生検);甲状腺癌の肺転移・特発性間質性肺炎(IIPs)の病型診断

TBLBは、レントゲン透視下で気管支鏡を病巣気管支に挿入し、先端の鉗子で生検を行います。気道にファイバースコープを挿入されるので、苦しいのは言うまでもありません。しかし、甲状腺癌の肺転移甲状腺癌肺転移で起こる器質化肺炎を証明するには必要です。大阪市立大学病院、大阪鉄道病院、大阪府立急性期総合医療センターの呼吸器科に紹介受診していただきます。

特発性間質性肺炎(IIPs)は種類により治療法・予後が異なるため、経気管支肺生検(胸腔鏡下/開胸肺生検の方が好ましい)が必要です。

肺CT検査

甲状腺癌の転移で最も多いのは肺転移です。胸部単純レントゲンのみでは発見できない事も多く、肺CTを提携する東住吉森本病院の放射線科に予約依頼しています。また、バセドウ病橋本病の自己免疫性甲状腺疾患には、自己免疫性肺炎である間質性肺炎を合併する事があり、肺CTが有用です。また、縦隔内甲状腺腫の気管食道圧排の評価にも有用です。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療    長崎甲状腺クリニック(大阪)

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長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌の大阪市東住吉区のクリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,生野区,天王寺区,東大阪市,浪速区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)

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