命の危険：甲状腺クリーゼ(甲状腺緊急症、サイロイドストーム)[原因,危険性/死亡原因][甲状腺機能亢進症 バセドウ病 橋本病 長崎甲状腺クリニック 大阪]

甲状腺：専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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皆さん、覚えていますか？人気絶頂の某シンガーソングライターの女性が2009年、いきなりバセドウ病のため、音楽活動を休止したことを（お別れツアーも、お別れアルバムも無しで突然）！

「バセドウ病は死ぬこともある病気なので治療に専念したい」との理由でした。この時、初めて「バセドウ病は死ぬこともある病気だったの！？」との衝撃が世間を駆け巡り(週刊誌や、お昼のワイドショーでも話題になり)、甲状腺の専門家たちは啓蒙活動に忙しかったのです。

未治療のバセドウ病自体、

1. 甲状腺クリーゼ(甲状腺緊急症)(下記)へ進展し、生命に危険が及ぶ可能性がある
2. 突然死[不整脈（心房細動(Af) 頻脈性不整脈）、心筋症、狭心症・心筋梗塞、脳梗塞、くも膜下出血など]の危険がある （バセドウ病の突然死）
3. 抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)開始後は、無顆粒球症・劇症肝炎など死人の出る副作用が起こる（日本で年間数人）の危険がある （命の危険:無顆粒球症 , 命の危険:劇症肝炎）

など、結構危ない病気なのです。

一般の人、一般医には、「甲状腺の病気は軽症が多く、死ぬ事は少ない」と考えている方が多いようです。しかし、甲状腺の薬を長期間自己中断、あるいは飲んだり飲まなかったりすれば、大変なことになる可能性があります。（ただし、甲状腺専門医の管理の元でまじめに服薬し、甲状腺ホルモン値を正常に維持すれば、危険性はぐっと低くなります）

甲状腺ホルモンが多くて生命に危険がおよぶ状態を、甲状腺クリーゼ(甲状腺緊急症、thyroid storm=サイロイドストーム)、足らなくて生命に危険がおよぶ状態を粘液水腫性昏睡と言います。いずれも発症すると死亡率は10％以上で、原因として甲状腺薬の自己中断が最も多いとされます。[Thyroid. 2012 Jul;22(7):661-79.]

甲状腺クリーゼとは

甲状腺クリーゼ（甲状腺緊急症、thyroid storm=サイロイドストーム）とは、過剰な甲状腺ホルモンに強いストレスが加わり、体の代償機能が追い付かなくなって多臓器不全に陥る病態です。

甲状腺クリーゼでは適切な治療を行わないと死に至り、助かっても重篤（重症）な後遺症を残します。

日本甲状腺学会の全国疫学調査によると、甲状腺クリーゼの日本における発症数は年間約150症例程、年齢は10歳未満から80歳台まで様々です[Thyroid. 2012 Jul;22(7):661-79.]。

通常の甲状腺機能亢進症/バセドウ病の男:女=1:5-10ですが、甲状腺クリーゼでは1:3-5と男性の比率が増えます。男性の方が甲状腺クリーゼを起こし易いことになります。これは、男性の喫煙率、ストレス度、薬の中断率が高いためかもしれません。

(図；バーチャル臨床甲状腺カレッジより改変)

甲状腺クリーゼの原因

甲状腺クリーゼ（甲状腺緊急症、thyroid storm=サイロイドストーム）に至るのは、

1. 未治療（全体の20%）；甲状腺の異常と分からない状態で意識障害や心不全を発症して救急搬送されます
2. 治療開始1年未満（45%）；甲状腺ホルモン値が安定していない状態
3. コントロール不良
4. 甲状腺機能が正常化して、抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)減量になったのを過信して自己中断した後の再発
   例えば、メルカゾール 2.5mg 服用下で甲状腺機能正常化、かつTRAb 1.6 IU/L(<2.0)と陰性化（ただし、1.0~1.9 IU/L はグレーゾーン）したため自己中断し、4か月後に甲状腺クリーゼ。（第66回 日本甲状腺学会 P12-6 バセドウ病でTRAb 1.6 IU/L に改善した後に内服自己中断し、4か月後に甲状腺クリーゼに至った一例)

などの甲状腺ホルモンが安定していない甲状腺機能亢進症/バセドウ病です。

まれに、無痛性甲状腺炎（破壊性甲状腺炎）(1-2%)・甲状腺機能性結節(甲状腺ホルモン産生腫瘍)・亜急性甲状腺炎・急性化膿性甲状腺炎と甲状腺膿瘍が原因の甲状腺クリーゼもあります[Cureus. 2020 Jul 29;12(7):e9461.]。

(図；バーチャル臨床甲状腺カレッジより改変)

甲状腺ホルモンが安定していない甲状腺機能亢進症/バセドウ病に、甲状腺自体が原因で、あるいは甲状腺に直接関連しないストレスが加わると、

1. 更なる甲状腺ホルモンの上昇
2. 代償されていた循環系や神経系機能の破たん

に至り、ショック状態や昏睡に陥るのが甲状腺クリーゼの病態です。

甲状腺自体の原因として、

1. 抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)の自己中断/不規則な服薬(最も多い原因で、約40-50%)；
   新型コロナウイルス(COVID-19)感染症の社会的影響として、①受診抑制による検査機会の減少、②経済的困窮による服薬アドヒアランス低下（特に通院中断）が懸念されています
2. 甲状腺切除手術、甲状腺アイソトープ治療など治療でおこる事も

甲状腺に直接関連しないストレスとして、

1. 感染症(甲状腺に直接関連しない誘因で最も多い。肺炎・上気道炎が多数、インフルエンザ、尿路感染症も)、外傷、（甲状腺と関係ない）手術、ストレスなども誘因
2. 高温に暴露（真夏日）
3. 甲状腺ホルモンが不安定な状態で妊娠
4. 糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）
5. 副腎皮質機能低下症 の合併→甲状腺機能亢進症/バセドウ病の活動性が上がり、副腎皮質ホルモンの分解が亢進→甲状腺クリーゼに加えて 副腎クリーゼ（急性副腎不全） に加えて甲状腺クリーゼも同時に起きる

があります。

どのような状態が甲状腺クリーゼ？

甲状腺クリーゼの診断基準

甲状腺クリーゼの診断基準は、日本甲状腺学会の「甲状腺クリーゼ診療ガイドライン 2017」に基づきます。

0. 必須項目；甲状腺ホルモンが過剰すぎる（甲状腺中毒症の存在）。FT3またはFT4が高値。
ただし、甲状腺クリーゼの甲状腺ホルモン値に記載している通り、FT3、FT4正常、TSH低値のあたかも潜在性甲状腺機能亢進症のような検査値もあり得ます。
甲状腺ホルモン値の結果が出るまでは、甲状腺クリーゼ疑いにしかなりません。

と、五つの症状項目

1. 中枢神経症状/意識障害[JCS１(今ひとつはっきりしない)以上、単なる興奮は含まれない]
   意識がもうろうとする
   言動がおかしい（これは他人が気付く）
   幻覚（幻視・幻聴）・妄想：強迫性障害・妄想性障害と誤認される事もある（Case Rep Psychiatry. 2017;2017:7402923.）
   強直性間代性けいれんの事も
   
   軽い意識障害なら、何度説明しても入院加療に同意してもらえず、医療機関が困る場合がある
   (高齢者では、認知症と間違えられる)
    
2. 38℃以上の発熱
    
3. 頻脈（脈が1分間130以上）[心房頻脈(PAT)、心房細動(Af)問わない]
    
4. 心不全をおこし、呼吸困難
   NYHAの４度（安静にしていても心不全症状がある）以上
   肺水腫、肺野の50％以上の湿性ラ音(肺に水がたまった音)、心原性ショックなど重度な症状
   下腿浮腫や胸水のみは不可
    
5. 嘔気・嘔吐、下痢、黄疸（血中総ビリルビン>3 mg/dL）
   腹痛のみは不可

の2つ以上がおこり、早急に対処しなければ死に至ります。

1. 中枢神経症状と、それ以外の1つ以上を満たす
2. 中枢神経症状は認めないが、それ以外の3つを満たす

各項目の頻度

各項目はどれ位の頻度か？全国疫学二次調査の解析結果では、

1. 67.4%
2. 約66%
3. 67.9%
4. 約40%
5. 68.3%

で、4. 心不全の割合が他項目よりも低い様です。

除外される症状

各項目が明らかに甲状腺以外の疾患が原因で生じている場合は、除外されます。甲状腺が原因かどうか分からない場合は、甲状腺クリーゼの症状とします。

甲状腺クリーゼが更に進むと

甲状腺クリーゼが進行すると、血小板が減少し始めます。同時にDダイマーなども上昇し始め、危険なDIC(播種性血管内凝固症候群)・多臓器不全(死亡原因の1位)に移行します。

甲状腺クリーゼの消化器症状

甲状腺クリーゼの播種性血管内凝固症候群(DIC)

甲状腺クリーゼにおける播種性血管内凝固症候群(DIC)の合併は非常にまれとされます。PubMedでの報告も数えるほどです（Am J Case Rep. 2014 Jul 24;15:312-6.）（Intern Med. 2012; 51(17):2379-83.）（Endocr J. 2014;61(7):691-6.）。

しかし、甲状腺クリーゼにおける多臓器不全は珍しくないため、播種性血管内凝固症候群(DIC)の頻度が少ないはずはありません。北里大学の報告によると、甲状腺クリーゼの約25％に播種性血管内凝固症候群(DIC)を認めたそうです（第64回 日本甲状腺学会 HS3-2 当院で診断・治療した甲状腺クリーゼの臨床的特徴)。

甲状腺クリーゼの甲状腺ホルモン値

甲状腺クリーゼが起きる甲状腺ホルモン値は、高いケースがほとんどです。しかし、体の代償機能が破綻しやすい状態、中枢神経障害、心房頻脈(PAT)・心房細動(Af)・心不全や、嘔気・嘔吐・下痢・黄疸を起こしやすい条件があれば、甲状腺ホルモン値が高くなくても甲状腺クリーゼは起こります。

例えば、TSH測定感度以下、FT3 5.53 pg/mL、FT4 3.60 ng/dL と、せいぜいメルカゾール3錠程度で十分な軽度甲状腺機能亢進症でも甲状腺クリーゼを起こし得ます（第57回 日本甲状腺学会 P2-036 甲状腺クリーゼをきたしたAutonomously functioning thyroid nodule（AFTN）の一例)。

また、甲状腺クリーゼが起こる究極の状態では、既に異化亢進(糖や脂肪だけでなく、筋肉などのタンパク質も分解される)が進んでおり、ノンサイロイダルイルネス により、FT3上昇がFT4に比べて弱い場合があります。

特に、重症感染症やショック状態では、ノンサイロイダルイルネスの原理で、FT3が低下し正常化、更にはFT4も正常化しTSHのみ低値になる場合もあります。あたかも潜在性甲状腺機能亢進症のような検査値です。

高齢者の甲状腺クリーゼ

甲状腺クリーゼの鑑別：橋本脳症

甲状腺クリーゼと鑑別すべき病気として、橋本脳症があります。橋本脳症急性脳症型で38℃以上の発熱・意識障害がおこり、さらに甲状腺機能亢進症/バセドウ病を合併すると、甲状腺クリーゼの診断基準を満たします。本当の甲状腺クリーゼではないため、甲状腺クリーゼの治療しても意識障害は改善しません（最初だけ、ステロイド剤がわずかに効くかもしれませんが・・・）。（第54回 日本甲状腺学会 P101 甲状腺クリーゼで発症した橋本脳症の一例）

他の報告は43歳女性で、バセドウ病眼症を合併する甲状腺機能亢進症/バセドウ病を9年間治療した後、抗甲状腺薬を中止。その1か月後にはステロイド投与量も漸減したら、さらに1か月後、意識障害、歩行障害、両手振戦、せん妄を発症。心拍数正常、発熱なし(体温36.8°C)、TSH <0.004 μIU/mL と甲状腺機能亢進症/バセドウ病の再発を認め、脳MRIで特異的所見なし、EEGで中等度のびまん性皮質機能障害を示したため甲状腺クリーゼを疑う。高用量のプロピルチオウラシル、β遮断薬、希釈ルゴール液、副腎皮質ステロイドを投与し、甲状腺ホルモンは改善。しかし、意識障害、歩行障害、せん妄の改善に乏しいため橋本脳症を疑い、メチルプレドニゾロン500mgｘ3日間静脈内投与した結果、劇的に改善。[J Formos Med Assoc. 2014 Nov;113(11):862-6.]

バセドウ病眼症に投与されていたステロイドが、橋本脳症も同時に抑えていたのでしょう。

甲状腺クリーゼの治療

甲状腺クリーゼの治療

甲状腺クリーゼの危険性（死亡原因と後遺症）

甲状腺クリーゼの死亡原因

甲状腺クリーゼの死亡率は10％程(10-20%)で、 死因は多臓器不全、心不全、呼吸不全、不整脈、DIC(播種性血管内凝固症候群)、消化管穿孔、低酸素脳症、敗血症の順です。(Thyroid. 2012 Jul;22(7):661-79.日本甲状腺学会の統計です)

意外と知られていませんが甲状腺クリーゼの死因の5%は消化管穿孔（胃腸が破けること。特に壁の薄い十二指腸で穿孔しやすい）で、私なら治療開始時より胃酸を抑える薬・胃粘膜を保護する薬を使います。（甲状腺クリーゼの胃潰瘍穿孔、十二指腸潰瘍穿孔、大腸穿孔）

検査データで正球性貧血（赤血球の大きさが正常な貧血）を認めれば、消化管出血の可能性を疑いましょう[ただし、甲状腺機能亢進症/バセドウ病の約34% に貧血を合併（Endocr J. 2012；59： 213-20.）（Pol Arch Intern Med. 2017 May 31;127(5):352-360.）するため、消化管出血がマスクされる可能性もある(第56回 日本甲状腺学会 P2-017 バセドウ病を基礎とした甲状腺クリーゼに、原発性胆汁性肝硬変と自己免疫性溶血性貧血を合併した一例)。]

中には、AST(GOT) 9258 IU/L, T-bil 28 mg/dL まで上昇する高度の肝不全をおこし、血漿交換で救命できた甲状腺クリーゼ症例も報告されています。（第209回 日本内科学会近畿地方会 演題14 高度の心不全・肝不全を認めるも救命し得た甲状腺クリーゼの1例）

稀な死亡原因として、低血糖後代謝性脳症があります。また、低血糖自体も心肺停止の原因になります[Endocr J. 2009;56(6):747-52.]。

1. 発症時より著明な低血糖と肝不全があり、血液持続濾過透析(CVVHDF)を中止できるほど、肝不全も含めた全身状態が改善するも、低血糖後代謝性脳症で脳死状態になり死亡。(第53回 日本甲状腺学会 P-93 著明な低血糖と肝不全を呈した甲状腺クリーゼの一例)
2. 低血糖と右心不全による肝不全を伴う報告（救命はできた）[[Case Rep Endocrinol. 2012;2012:168565.]
3. 飢餓性低血糖と乳酸アシドーシスを伴う報告（救命はできた）[Endocr J. 2009;56(6):747-52]

甲状腺クリーゼの予後を決めるもの（予後規定因子）

甲状腺クリーゼの予後を決めるもの（予後規定因子）は急性循環不全（ショック）、DIC、多臓器不全です。

ICU入室患者の重症度評価指標のAPACHE II scoreは、

1. 甲状腺クリーゼ患者全体の平均値10.97±0.35（n＝ 354，最高37，最低0）
2. 生存者（10.48 ±0.36）
3. 死亡者（15.00±1.04）

で生存者と死亡者の間に有意な差があります（p＜0.0001）．[Thyroid. 2012 Jul;22(7):661-79.日本甲状腺学会の統計です]。

甲状腺クリーゼの後遺症

甲状腺クリーゼの急性期には、循環動態の治療（救命）が最優先です。たとえ救命できても、甲状腺クリーゼの後遺症として、低酸素性脳症(要するに酸素欠乏症)・廃用症候群・脳血管障害が残る場合があります。

甲状腺クリーゼから生存した人の約9.2%に後遺症が残り、急性循環不全（ショック）、DIC、多臓器不全が独立した危険因子。[Endocr J. 2016 Dec 30;63(12):1025-1064.][Thyroid. 2012 Jul;22(7):661-79.日本甲状腺学会の統計です]

後遺症の内訳は多い順に、

1. 蘇生後の脳障害
2. 廃用性筋委縮
3. 脳血管障害
4. 心房細動(Af)
5. 腎不全
6. 精神障害
7. 甲状腺機能低下症
8. 胃潰瘍

[Endocr J. 2016 Dec 30;63(12):1025-1064.][Thyroid. 2012 Jul;22(7):661-79.日本甲状腺学会の統計です]

京都市立病院の報告は、治療開始後11日でやっと意識レベルが改善した重症甲状腺クリーゼ症例。経口摂取出来ないほどの嚥下障害が残り、第50病日（2か月弱）に胃瘻増設したそうです。 (第60回 日本甲状腺学会 P1-5-4 嚥下障害が遷延し胃瘻増設を行った甲状腺クリーゼの一例）

治療を放置した・自己中断した甲状腺機能亢進症/バセドウ病で(無計画)妊娠した場合

一般的に、妊娠すれば甲状腺機能亢進症/バセドウ病の活動性は一端治まり、出産後に再発しやすいとされます。しかし、それは治療によりコントロールされ、医師のゴーサインが出た後、計画的に妊娠した場合です。治療を放置した・自己中断した甲状腺機能亢進症/バセドウ病で(無計画)妊娠した場合には、甲状腺クリーゼが待っています[Thyroid Res. 2024 Jan 17;17(1):2.]。報告症例では、妊娠25週に甲状腺クリーゼが起きたそうです。(第56回 日本甲状腺学会 P2-020 切迫甲状腺クリーゼを来した巨大バセドウ病甲状腺腫合併妊娠の1 例）

甲状腺機能亢進症/バセドウ病であることに気付かず妊娠してしまった場合、本人に責任はありませんが、甲状腺クリーゼをおこす危険があります

1. 妊娠20週以降に甲状腺機能亢進症/バセドウ病を妊娠高血圧症と診断され、周産期に甲状腺クリーゼを発症した双胎妊娠のケース。緊急帝王切開になる。[Medicina (Kaunas). 2022 Mar 20;58(3):450.]
2. 全身麻酔下で緊急帝王切開中に甲状腺クリーゼを発症。[Medicine (Baltimore). 2018 Jan;97(3):e9606.]

医療ドラマ「コウノドリ2 第6話」はあまりに有名。(無計画)妊娠ではなく、妊娠34週の切迫早産で、初めてバセドウ病/甲状腺機能亢進症が疑われた（発見が遅れた）妊婦が、甲状腺の検査をする前に甲状腺クリーゼを起こして心肺停止に至ります。（最悪の事態、妊娠中にバセドウ病/甲状腺機能亢進症が発覚し、甲状腺クリーゼ、死戦期帝王切開）

甲状腺クリーゼの特殊な病態（一般的ではありません）

甲状腺クリーゼの特殊な病態（一般的ではありません）

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

• 甲状腺編
• 甲状腺編 part2
• 甲状腺の基本(初心者用)
• 橋本病の基本(初心者用)
• 甲状腺以外のホルモンの病気(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊など)