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脳下垂体と甲状腺--中枢性甲状腺機能低下症    [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 動脈硬化 甲状腺超音波(エコー)検査の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:最新・専門の検査/治療/知見①甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎クリニック(大阪)

視床下部下垂体のTSH分泌調節

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)でしかできない検査/治療・当院ホームページでしか得られない情報が満載です。これらは、院長が最新の海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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Summary

脳下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモン(TSH)の異常で、甲状腺ホルモンの異常が起こります。中枢性甲状腺機能低下症の原因・症状・診断・治療を解説。60%は下垂体腫瘍が原因。TRH(TSH放出ホルモン)負荷試験で診断。

中枢性甲状腺機能低下症(総論)

脳下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモン(TSH)の異常で、甲状腺ホルモンの異常が起こります。

中枢性甲状腺機能低下症の原因

視床下部下垂体のTSH分泌調節

中枢性甲状腺機能低下症は、下垂体から分泌された

  1. TSHの量が少ない
  2. あるいは構造上の欠陥のある、機能の弱いTSHが分泌される

ため、甲状腺への作用が減弱するのが原因の甲状腺機能低下症です。中枢性甲状腺機能低下症には

  1. 下垂体が原因の二次性(下垂体性)甲状腺機能低下症
  2. 視床下部が原因の三次性(視床下部性)甲状腺機能低下症:視床下部から分泌されるTRH(TSH放出ホルモン)は、TSHの分泌を促すと同時に、TSH部品であるα鎖β鎖の重合や糖鎖の修飾をしてTSHに生物学的活性を与えています。

があります。中枢性甲状腺機能低下症は、

  1. 下垂体腫瘍(非機能性、TSH以外のホルモンを産生する機能性腫瘍)など脳腫瘍、脳外傷・やくも膜下出血後(十年以上して発症することも)、脳外科手術後、ラトケのう胞、シーハン症候群
  2. 下垂体前葉機能低下症の一症状として起こる場合
  3. GH(成長ホルモン)製剤の投与後、カルバマゼピン、副腎皮質ステロイドなどの薬剤によるもの
  4. 遺伝性
  5. 自己免疫性(リンパ球性)下垂体炎:抗下垂体抗体(PAb-1)が陽性
    IgG4関連下垂体炎

などが原因です。

中枢性甲状腺機能低下症の症状

中枢性甲状腺機能低下症の症状は、

  1. 甲状腺自体が原因の原発性甲状腺機能低下症状と同じで、無気力、易疲労感、眼瞼浮腫、むくみ、寒がり、体重増加、動作緩慢、傾眠傾向、記憶力低下、便秘、声がかすれるなど
  2. 下垂体腺腫が原因の場合、他の下垂体ホルモン過剰産生・分泌不全の症状をともないます。
    ACTH系の障害による続発性副腎皮質機能低下症、性腺機能低下症、GH(成長ホルモン)分泌不全症尿崩症などです。
  3. 視床下部性甲状腺機能低下症では、体温の調節障害(視床下部症候群)をともなうことあります。

中枢性甲状腺機能低下症の超音波(エコー)画像

中枢性甲状腺機能低下症の超音波(エコー)画像は、特に橋本病(慢性甲状腺炎)を合併していない限り、正常な甲状腺と変わりません。ただ、ドプラーモードで内部血流を見ると増加していることが多々あります。TSHの刺激が乏しいはずなのに不思議な現象です。筆者の推測ですが、最近、サイログロブリンは「甲状腺ホルモン合成を調節している」との発見があり(新しく解ったサイログロブリンの役割)、TSHの刺激が足りない分を代償的に甲状腺ホルモン合成しようとして内部血流が増加しているのかもしれません。

中枢性甲状腺機能低下症 超音波(エコー)画像

中枢性甲状腺機能低下症 超音波(エコー)画像

中枢性甲状腺機能低下症 超音波(エコー)画像(ドプラー)

中枢性甲状腺機能低下症 超音波(エコー)画像(ドプラー)

中枢性甲状腺機能低下症の診断

TRH(TSH放出ホルモン)負荷試験
  1. 血中TSHは低い-正常-高いと原因により異なります。(実際は、基準値内が多いです)
  2. 血中甲状腺ホルモン(FT4, FT3)低い
  3. 脳MRI
  4. TRH(TSH放出ホルモン)負荷試験

が必要です。

自己免疫性(リンパ球性)下垂体炎:抗下垂体抗(PAb-1)は保険適応外ですので、自費で8500円(税抜き)掛かってしまいます。

TRH(TSH放出ホルモン)負荷試験;中枢性甲状腺機能低下症を含む下垂体機能低下症の確定診断に必要な負荷試験は、入院安静の状態で行わねばなりません。大阪市立大学附属病院 代謝内分泌内科に短期入院して行います。

  1. TSHのピークは正常では15から30分以内です。60分以降は遅延反応で異常です。
  2. 正常では反応したTSHに甲状腺が反応し、120分後のFT3は0分と比較して約30%上昇します。 
中枢性甲状腺機能低下症では、
  1. TSHは無反応~低反応、あるいは遅延反応
  2. TSHが正常反応でも、120分後のFT3は上昇しません。[生物学的活性の低い(機能の弱い)TSHのため]

中枢性甲状腺機能低下症の鑑別診断

中枢性甲状腺機能低下症の鑑別診断は意外と難しいのです。それは中枢性甲状腺機能低下症は脳内の下垂体の異常なので、特徴的な甲状腺超音波(エコー)検査の所見が存在しないためです。鑑別できなければ、最終的に入院してTRH(TSH放出ホルモン)負荷試験になりますが、可能ならその前に鑑別を付けたいものです。

TSHとPRL(プロラクチン)調節機構

鑑別すべき病気は

  1. 無痛性甲状腺炎の経過中:FT3,FT4の低下が先行し、TSHの上昇が遅れる場合(これは時間が経てば回復し定常状態に戻るので鑑別できます。)
  2. 低T3症候群(low T3 syndrome)、低T3,T4症候群、低T3,T4,TSH症候群:これは、ややこしい。これらは、栄養状態・全身状態が悪い時に起こるので、代謝が低下する中枢性甲状腺機能低下症と区別が付きません。中枢性甲状腺機能低下症なら、下垂体でTSHと同じ調節機構のPRL(プロラクチン)、調節機構が重なるGH(成長ホルモン)も同時に低下する事があると鑑別できます。

中枢性甲状腺機能低下症の治療

甲状腺自体が原因の原発性甲状腺機能低下症状と同じで、甲状腺ホルモン剤を投与しますが、

  1. 治療の指標として血清TSHはあてにならないため、FT4の値を基準値の上1/2内、FT3が基準範囲内になるよう維持します。 
  2. ACTH系の障害による続発性副腎皮質機能低下症を合併している例も多く、甲状腺ホルモン剤を投与すると副腎皮質ホルモンの代謝分解が亢進し、副腎皮質機能不全を悪化させます。必ず副腎皮質ホルモン製剤(ヒドロコルチゾン)
    を先に投与し、少なくとも1週間後より甲状腺ホルモン製剤の投与を開始します。 

中枢性甲状腺機能低下症(各論)

下垂体腫瘍による中枢性甲状腺機能低下症

  1. 中枢性甲状腺機能低下症の60%は下垂体腫瘍が原因で
  2. ホルモン産生しない非機能性下垂体腺腫の25%に中枢性甲状腺機能低下症を認めます。
  3. 下垂体から大量の成長ホルモンが分泌される先端巨大症は、成長ホルモンによる甲状腺刺激で、中枢性甲状腺機能低下症がおこりにくいとされます。

不活性型TSHによる中枢性甲状腺機能低下症

甲状腺を刺激する能力の低いTSH(甲状腺刺激ホルモン)による中枢性甲状腺機能低下症は、遺伝性におこります。生物活性の低いTSHは構造上の問題があるThyrotropin isoformsです(Thyroid. 2014 Mar;24(3):411-23.)。

  1. 血中TSHは正常-高く
  2. 血中甲状腺ホルモン(FT4, FT3)低い
  3. 内分泌負荷試験(TRH負荷試験)では、TSHが頂値に達するまでの時間がかかるが、TSHはむしろ過剰に分泌されます。TSHが高くなる割に、血中甲状腺ホルモン(FT4, FT3)上昇しない(正常なら負荷後120分でほぼ2倍以上)

のが特徴です。下垂体腫瘍など2次性中枢性甲状腺機能低下症以外の、特に原因のない特発性中枢性甲状腺機能低下症の1つです。

IGSF1(免疫グロブリン スーパーファミリー 1)異常

新たに発見されたIGSF1(免疫グロブリン スーパーファミリー 1)異常は、X染色体連鎖性劣性遺伝で男児のみに発生します。中枢性甲状腺機能低下症、低プロラクチン血症、精巣腫大を呈します。

IGSF1異常の家系が日本でも数家系報告されています。(第56回 日本甲状腺学会 O3-2 IGSF1 遺伝子変異による中枢性甲状腺機能低下症の2 家系:家族検索とPRL 分泌能)

抗PIT-1 抗体症候群

甲状腺刺激ホルモン(TSH)・成長ホルモン(GH),プロラクチン(PRL)の3つが欠損する下垂体前葉機能低下症は、TSH, GH,PRL 産生細胞に必須の転写因子PIT-1(Anti-pituitary-specific transcriptional factor 1) に対する自己抗体が原因とされます(J Clin Invest . 2011;121:113–119.)。抗PIT-1 抗体症候群はPIT-1 蛋白の異所性強発現を認める胸腺腫を合併しており、胸腺腫摘出術後は血中抗PIT-1抗体力価の低下とPIT-1反応性細胞障害性T細胞(CTL)の消失を認めたそうです(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1744-9.)。

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