甲状腺癌全摘出後の再発予測/再発診断[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 長崎甲状腺クリニック 大阪]
甲状腺：専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
現在、長崎甲状腺クリニック(大阪)では甲状腺癌手術後経過観察の受け入れを停止しております（飽和状態）。
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学付属病院(現、大阪公立大学附属病院) 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。
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Summary
甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)の全摘出後の再発予測に血中サイログロブリン値と抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)、予測寿命にサイログロブリンDT（ダブリングタイム）、甲状腺髄様癌はカルシトニンDT。甲状腺全摘手術後の再発の確認①従来法：2週間前から甲状腺ホルモン剤を中止、TSHを上昇させる。甲状腺機能低下により心不全・うつ悪化、腎機能低下から被ばく増加。②rhTSH（タイロゲン®）法は甲状腺ホルモン剤の中止なく、I-131 シンチグラフィー(その後のアブレーションも兼ねる)と血清サイログロブリン測定。甲状腺癌再発の診断の正攻法は画像診断[頚部超音波(エコー)検査、肺CT、脳MRI]。
Keywords
甲状腺癌,全摘出,再発,サイログロブリン,抗サイログロブリン抗体,Tg-Ab,甲状腺乳頭癌,生存率,甲状腺,カルシトニン
（甲状腺未分化癌、甲状腺原発扁平上皮癌、甲状腺原発悪性リンパ腫、甲状腺低分化がんを除く）甲状腺がんの大半は、進行が極めて遅く、数年～数十年（筆者の知る所では最長42年）して再発する事があります。
甲状腺乳頭癌の約10%は再発します。
サイログロブリンは甲状腺濾胞細胞にしか発現しないタンパクです。甲状腺全摘出した後は、体内に残る甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)細胞にしか存在しません。よって、甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)が完全に消滅すれば、サイログロブリンもなくなります。逆に、遠隔転移・あるいは切除し切れなかった甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)が増えれば、血中のサイログロブリンも上昇します。
甲状腺全摘出後は、血中サイログロブリン値を2 ng/mL未満に保つよう、I-131 アブレーション・アジュバント・治療をおこないます。外来で使用可能なI-131 （放射性ヨウ素）は30mCi が限界ですが、正直この程度の量では効果に乏しいです。
サイログロブリンは甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)の再発指標です。甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)で甲状腺全摘出した後の予測寿命を計算します。（但し、術前のサイログロブリン値、摘出した癌の重量が判っていて、かつ抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)が陰性である場合に限定）
※あくまで理論上の目安であり、術後治療の合併症、免疫不全による感染症、甲状腺癌以外の病気は計算に入っておりません。
甲状腺髄様癌で甲状腺摘出した後の予測寿命を計算します。（但し、術前のカルシトニン値、摘出した癌の重量が判っている場合に限定）
※あくまで理論上の目安であり、術後治療の合併症や、免疫不全による感染症、甲状腺髄様癌以外の病気は計算に入っておりません。
元々、橋本病自己免疫抗体（自分の甲状腺を破壊する抗体）の1つ、抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)を持っている方では、サイログロブリンの測定系に同抗体が干渉し、サイログロブリンが実際の値よりも低く測定されます。そのため、サイログロブリンは再発の指標になりません。しかも、甲状腺乳頭癌の30%は抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)が陽性です。このような場合、代理的腫瘍マーカーとして抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)そのものが再発の指標になります（Arq Bras Endocrinol Metabol. 2004 Aug;48(4):487-92.）。
野口病院の報告では、抗サイログロブリン抗体陰性化を認めた症例でも、抗サイログロブリン抗体の再上昇がおこり再発病変がみつかったとの事です。（第56回 日本甲状腺学会 O5-4 ablation による抗サイログロブリン抗体陰性化についての検討）
では、なぜ抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)が甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)再発のマーカーになるのでしょうか？サイログロブリンは甲状腺濾胞細胞にしか発現しないタンパクのため、甲状腺全摘出した後は、遺残する甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)にしか存在しません。よって、甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)が消滅すれば、サイログロブリンも無くなり、連鎖的にサイログロブリンを抗原とする抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)も低下していくのです。
甲状腺乳頭癌半葉切除後。残存甲状腺を見て分かるように、橋本病の破壊性変化が強く、抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)陽性です。
ただし、甲状腺全摘出と異なり半葉切除では、正常な甲状腺濾胞細胞が残っているため、サイログロブリンを産生するのは甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌)だけではありません。そのため、代理的腫瘍マーカーとしての抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)の信頼性は低くなります。
抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)の影響でサイログロブリンが実際値より低くなる機序
血液中のサイログロブリン濃度の測定は、発色剤や放射性同位元素（アイソトープ）で標識した人造抗サイログロブリン抗体を血液中のサイログロブリンと結合させ、吸光度や放射線量を測定して、サイログロブリン濃度を割り出すものです。
元々の血液中にすでに抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)が存在している場合、人造抗サイログロブリン抗体は、サイログロブリンへの結合を競合阻害されます。
よって、サイログロブリンと結合できる人造抗サイログロブリン抗体が少なくなるため、実際よりも低い測定結果になります。
富士レビオ株式会社が新規開発したiTACT Tg試薬（ルミパルスプレスト iTACT Tg®）は、抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)の影響を受けません。iTACT Tg(Total Antigen including complex via pretreatment-Thyroglobulin) は、採取検体を前処理して患者自身のTgAbを不活性化し、サイログロブリン(Tg)-TgAb 複合体から遊離したサイログロブリン(Tg)をサンドイッチ法で測定する試薬です。測定する機械は全自動化学発光酵素免疫測定装置ルミパルス L2400®、ルミパルス PrestoII®（富士レビオ）です。
（第62回 日本甲状腺学会 HSO2-2新規サイログロブリン測定試薬の基礎性能と抗サイログロブリン 抗体陽性検体中のサイログロブリンの解析）[Clin Biochem. 2023 Aug;118:110598.][J Appl Lab Med. 2021 Nov 1;6(6):1463-1475.]
残念ながら、長崎甲状腺クリニック(大阪)ではiTACT Tg（富士レビオ）の取り扱いがありません。
iTACT Tg（富士レビオ）[富士レビオ HPより]
抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)の影響を受けない液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（LC-MS/MS法）
液体クロマトグラフィータンデム質量分析法（LC-MS/MS法）による新しいポリクローナル競合サイログロブリンアッセイでは、抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)の影響をほぼ排除できます。[Endocrine. 2021 Jun;72(3):784-790.][Eur Thyroid J. 2022 Jan 19;11(1):e210041.]
ただし、コストが高く付きすぎるので、臨床の場に普及するのは難しいと思います。
甲状腺癌半葉切除後の再発予測は、全摘手術後とは勝手が異なります。血中サイログロブリン値は、遺残甲状腺の
- 橋本病（慢性甲状腺炎）の炎症による破壊
- 良性結節（良性濾胞腺腫、腺腫様結節）での産生
で上昇する可能性があるため、信頼性が低くなります。
また、抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)も遺残甲状腺の影響を受けるので、あまり役に立ちません。アイソトープ検査（I-123 シンチグラフィー、I-131 シンチグラフィーもアイソトープが遺残甲状腺に優先的に取り込まれるため無効。逆に全身FDG-PET/CT）は有効な場合があります。
結局、正攻法の画像診断[頚部超音波(エコー)検査、肺CT、脳MRI]に頼らざる得ません。
正攻法；画像診断[頚部超音波(エコー)検査、肺CT、脳MRI、アイソトープ検査、DWIBS(ドゥイブス) ]
後述のI-131 シンチグラフィーは、その後のアブレーションも兼ねるため（放射線治療病室の確保も必要ですが、日本では数が少なく平均3か月待ち）甲状腺癌再発をある程度確信して行います。やはり、第一は簡便に行える頚部超音波(エコー)検査(局所再発・局所リンパ節再発)、肺CT(肺転移)、脳MRI(脳転移)、胸腰椎(あるいは転移が疑われる骨の)MRI(骨転移)です。
甲状腺乳頭癌のリンパ節再発 超音波(エコー)画像；リンパ門は消失し、砂粒状石灰化が明瞭。
甲状腺乳頭癌のリンパ節再発 超音波ドプラーモード画像；内部は異常な走行の血管に血流豊富。
甲状腺乳頭癌 外側頚部リンパ節再発 超音波(エコー)画像
甲状腺乳頭癌 外側頚部リンパ節再発 超音波ドプラー画像
甲状腺乳頭癌のリンパ節再発 超音波エコー画像；リンパ門は消失し、砂粒状石灰化が明瞭。
甲状腺乳頭癌のリンパ節再発（拡大） 超音波エコー画像；リンパ門は消失し、砂粒状石灰化が明瞭。
次の写真は甲状腺半葉切除（右葉）切除後のリンパ節再発です。左とも総頚動脈外側のリンパ節再発です。
甲状腺乳頭癌の同側（切除した側）のリンパ節再発 超音波(エコー)画像；いびつな形で、周囲との境界が一部不明瞭化し浸潤が疑われる。リンパ門は消失し、砂粒状石灰化が明瞭。
甲状腺乳頭癌の同側（切除した側）のリンパ節再発 超音波(エコー)画像 ドプラーモード；内部は異常な走行の血管に血流豊富。
甲状腺乳頭癌 対側（切除していない側）リンパ節再発 超音波(エコー)画像；いびつな形で、周囲との境界が一部不明瞭化し浸潤が疑われる。リンパ門は消失。
甲状腺乳頭癌 対側（切除していない側）リンパ節再発 超音波(エコー)画像 ドプラーモード；内部は異常な走行の血管に血流豊富。
甲状腺乳頭癌の左鎖骨上窩リンパ節転移再発
鎖骨上窩は予防的リンパ節郭清（前頚部リンパ節郭清）の範囲外のため、術後リンパ節再発のピットフォールになります（意外とよく見つかります）。
甲状腺乳頭癌が左鎖骨上窩リンパ節に転移して再発すると、左静脈角から血流に乗って全身へ運ばれ、遠隔転移を起こします。左鎖骨上窩の転移リンパ節をウィルヒョウリンパ節、左鎖骨上窩リンパ節転移をウィルヒョウ転移と言います。
甲状腺乳頭癌 左鎖骨上窩リンパ節転移再発；いびつな形で、リンパ門は消失。
甲状腺乳頭癌左鎖骨上窩リンパ節転移 超音波(エコー)画像；いびつな形で、周囲との境界が一部不明瞭化し浸潤が疑われる。リンパ門は消失し、砂粒状石灰化が明瞭。
甲状腺乳頭癌左鎖骨上窩リンパ節転移 超音波(エコー)画像 ドプラーモード；内部は異常な走行の血管に血流豊富。
甲状腺乳頭癌左鎖骨上窩リンパ節転移 超音波(エコー)画像；いびつな形で、リンパ門の痕跡あり。砂粒状石灰化も認める。
甲状腺乳頭癌左鎖骨上窩リンパ節転移 超音波(エコー)画像 （拡大）
甲状腺乳頭癌左鎖骨上窩リンパ節転移 超音波(エコー)画像 ドプラーモード；内部は異常な走行の血管に血流豊富。
甲状腺乳頭癌の右鎖骨上窩リンパ節転移再発
甲状腺乳頭癌のリンパ節再発 右鎖骨上窩 超音波(エコー)画像；いびつな形で、周囲との境界が一部不明瞭化し浸潤が疑われる。リンパ門は消失し、砂粒状石灰化を認める。
甲状腺乳頭癌のリンパ節再発 右鎖骨上窩 ドプラーモード；内部は異常な走行の血管に血流豊富。
甲状腺乳頭癌のリンパ節再発 右鎖骨上窩 超音波(エコー)画像(拡大)；いびつな形で、周囲との境界が一部不明瞭化し浸潤が疑われる。リンパ門は消失し、砂粒状石灰化を認める。
甲状腺乳頭癌のリンパ節再発 右鎖骨上窩 ドプラーモード(拡大)；内部は異常な走行の血管に血流豊富。
甲状腺乳頭癌の左鎖骨上窩リンパ節転移再発 のう胞変性（嚢胞変性）
甲状腺乳頭癌の左鎖骨上窩 リンパ節再発ですが、のう胞変性（嚢胞変性）をおこしているため、正常なリンパ節で無いのは一目でわかります。
甲状腺乳頭癌の甲状腺乳頭癌の左鎖骨上窩 リンパ節再発 のう胞変性（嚢胞変性） 超音波(エコー)画像 ドプラー
甲状腺乳頭癌の左鎖骨の裏 リンパ節転移再発
甲状腺乳頭癌 リンパ節再発 左鎖骨の裏面
甲状腺乳頭癌 リンパ節再発 左鎖骨の裏面(拡大)
甲状腺乳頭癌局所再発 超音波(エコー)画像
甲状腺乳頭癌局所再発 超音波(エコー)画像 拡大
甲状腺乳頭癌の局所再発も多様
甲状腺乳頭癌の局所再発は、通常、原発巣付近の癌細胞を採り切れなかった場所に現れます。
甲状腺乳頭癌の局所再発も多様で、
- 甲状腺周囲軟部組織；皮下（かなり浅い場所）、顎下部（かなり上）
- 甲状軟骨側板、気管軟骨、輪状軟骨（まさかこんな所に）
- 胸鎖乳突筋内（まさかこんな所に）
- 気管内腔、食道内腔または筋肉内、喉頭内腔
など頚部のどこにでも再発する可能性があります。（第57回 日本甲状腺学会 P1-067 再発を繰り返し治療に難渋している甲状腺乳頭癌の1 症例）[Endocr J. 2020 Sep 28;67(9):949-956.]
皮下もしくは前頸筋群内に再発（subcutaneous or intrastrap muscular recurrence）をきたした甲状腺乳頭癌の45％で遠隔転移を認めた報告があります。皮下もしくは前頸筋群内の甲状腺乳頭癌再発では、遠隔転移を伴っている可能性が高い。[J Thyroid Res. 2012;2012:819797.]
甲状腺乳頭癌と比べて、甲状腺未分化癌の皮下再発は珍しくはありません[Cancers (Basel). 2020 Sep 10;12(9):2585.]。
甲状腺乳頭癌 皮下に局所再発 超音波(エコー)画像
甲状腺乳頭癌 皮下に局所再発 (拡大) 超音波(エコー)画像
甲状腺乳頭がん局所再発患者に対するサルベージ手術では、
- 肉眼的断端陰性でも40％の患者で顕微鏡的断端陽性
- 24％の患者に重篤（重症）な外科的合併症；総頸動脈損傷、総頸動脈破裂を伴う咽頭瘻、咽頭・食道損傷、反回神経麻痺など
サルベージ手術では、再発腫瘍を取り巻く瘢痕組織と反回神経、輪状突起、気管を切除する必要があるため、手術リスクが高く、切除後のQOLも低下します。
[Endocr J. 2020 Sep 28;67(9):949-956.]
甲状腺穿刺細胞診後再発（Needle tract implantation、Needle tract seeding）は穿刺経路に残った癌細胞が増殖したものです。甲状腺穿刺細胞診後再発は
- 甲状腺癌穿刺後5年で0.15%、10年で0.37%の頻度
- 転移リンパ節穿刺後5年で0.37%、10年で0.58%の頻度
- 53%の患者で元の癌よりも悪性度が高い組織型になります
- 再発のない場合に比べて予後が悪くなる
[World J Surg. 2020 Feb;44(2):378-384.]
甲状腺乳頭癌の穿刺経路再発 超音波(エコー)画像
甲状腺乳頭癌の穿刺経路再発 超音波(エコー)画像 エラストグラフィー；青く見えます（硬い）
甲状腺乳頭癌の穿刺経路再発 超音波(エコー)画像(拡大)
甲状腺乳頭癌の穿刺経路再発 超音波(エコー)画像(拡大) ドプラーモード
リンパ節転移・リンパ節再発
甲状腺濾胞癌は血行性転移なので、リンパ節転移しないと言うのは間違いです。甲状腺乳頭癌と比較すれば極めて少ないですが、元々、甲状腺濾胞細胞から発生した癌である以上、リンパ節転移はあり得ます。そして、甲状腺濾胞癌手術時のリンパ節郭清の有無が、その後の死亡率を左右すると言う報告もあります（World J Surg. 2002 Aug;26(8):1017-22.）。
（左）131Iシンチグラフィー、鼠径部リンパ節転移、（右）その細胞診（Indian J Endocrinol Metab. 2013 Mar;17(2):353-4）
穿刺細胞診後再発
甲状腺濾胞癌 穿刺細胞診後再発 超音波(エコー)画像
甲状腺濾胞癌 穿刺細胞診後再発 超音波(エコー)画像 ドプラーモード
甲状腺濾胞癌は穿刺細胞診後の局所再発もあり得ます。穿刺経路に残った濾胞癌細胞が増殖してきます。
下の写真は甲状腺濾胞癌摘出後5年して胸鎖乳突筋、肩甲舌骨筋内に発生した甲状腺濾胞癌です。（Surg Today. 2007;37(1):34-7.）
甲状腺癌の肺転移
甲状腺乳頭癌の肺転移は、肺野にびまん性の小粒状陰影を認めます。確定診断は、TBLB（経気管支肺生検）になります。（甲状腺癌の肺転移 ）
甲状腺癌の骨転移
甲状腺分化癌(乳頭癌・濾胞癌）の手術後、血中サイログロブリン値が上昇し、再発が疑われるが再発部位が特定できない場合、再発部位の全容が把握できない場合、アイソトープ検査が有用です。
甲状腺全摘出後なら、
- 放射性ヨウ素シンチ；I-123 シンチグラフィー、I-131シンチグラフィー（続けてアジュバント、アブレーション治療を行う場合）
- I-123、I-131 を取り込まない甲状腺癌の再発の診断にFDG-PET/CTが有用
甲状腺亜全摘出後なら、FDG-PET/CTのみ。
甲状腺乳頭癌摘出手術（甲状腺全摘出）と、続く初回放射性ヨウ素内用療法[I-131 アブレーション（アジュバント）治療]時に転移無く、その後の経過観察中に転移再発した成人患者83名の年齢別転移再発時期を大分県の野口病院が報告しています。
（第61回 日本甲状腺学会 O18-2 初回手術時年齢を指標に用いた甲状腺乳頭癌の転移出現時期につ いての後ろ向き検討）
| 年齢 | 転移再発時期 | 5年以内に転移再発した割合 |
|---|---|---|
| 全体 | 12.4年 | |
| 21-40歳 | 17.4年 | 4.0% |
| 41-60歳 | 13.8年 | 14.0% |
| 61歳以上 | 6.5年 | 44.8% |
60歳以下では、初回手術・初回放射性ヨウ素内用療法[131Iアブレーション（アジュバント）治療]後、転移再発する場合、大半は10年以上して起こりますが、61歳以上では半数近くが5年以内の転移再発になります。
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,生野区,天王寺区、浪速区も近く。
