高カルシウム血症は副甲状腺機能亢進症 [日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺専門・内分泌代謝の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学　代謝内分泌内科（内分泌骨リ科）で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。

長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。

会社の検診、メタボ検診（市民検診）で見つからない副甲状腺の病気

会社の検診、メタボ検診（市民検診）で副甲状腺の病気が見つかる事は、ほとんどありません。血液検査に副甲状腺ホルモンが影響するカルシウム(Ca)、リン(P)の検査項目が入っていないからです。

例え、高カルシウム血症による高血圧、不整脈でも、生活習慣の乱れと診断されてしまいます。

唯一、見つかるとしたら尿検査で血尿が出て、腎結石・尿路結石が見つかり、その後の精密検査で高カルシウム血症から原発性副甲状腺機能亢進症が見つかります。ただし、尿検査で潜血を調べるのは一部の会社の検診のみで、メタボ検診（市民検診）には含まれません（尿糖・尿蛋白のみ）。

高カルシウム血症は副甲状腺

高カルシウム血症と副甲状腺

高カルシウム血症・低カルシウム血症は副甲状腺ホルモン(PTH)異常の可能性があります。副甲状腺は、人間の体で最も小さな臓器です。

副甲状腺の位置異常

高カルシウム血症：副甲状腺機能亢進症

副甲状腺ホルモン(PTH)が過剰になると、カルシウムが

1. 骨から溶け出したり（骨吸収亢進、骨の表面を構成する硬い皮質骨の骨密度低下）
2. 腎臓から尿に捨てられず戻ってきたり（Ca再吸収の増加）
3. 腸から吸収されたり（腸管からのCa吸収増加）

して、血液中のカルシウム濃度が上昇します（原発性副甲状腺機能亢進症）。

原発性副甲状腺機能亢進症の頻度・男女比・好発年齢

原発性副甲状腺機能亢進症は、約1300人に1人、男女比1:2、40-60代女性に多い病気です。（J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):1122-9.）

日本甲状腺学会で報告されている最年少の原発性副甲状腺機能亢進症は、16 歳、女性で、高カルシウム(Ca) 血症(16.3mg/dl)、低リン(P)血症(2.23mg/dl)、intact PTH上昇(1280pg/ml)、約20mm の副甲状腺腫だったとの事です。（第55回　日本甲状腺学会　P2-10-12 若年性副甲状腺機能亢進症の一例）

多発性内分泌腺腫症(MEN)の病変の一部としての発症（副甲状腺過形成）は、若年が多いです。

原発性副甲状腺機能亢進症は、高カルシウム血症の90％を占めるとされます。近年は、特に症状がないのに血液検査で偶然見つかる無症候性高カルシウム血症がほとんどです。

原発性副甲状腺機能亢進症の原因

原発性副甲状腺機能亢進症の原因は

1. 副甲状腺腺腫（80～90％）
2. 副甲状腺過形成（10～20％）；多発性内分泌腺腫症(MEN)など、遺伝性が多い
3. 副甲状腺癌（1％未満）

原発性副甲状腺機能亢進症の症状

原発性副甲状腺機能亢進症は、特に症状が無く、血液検査でカルシウム(Ca)値が高かったり、頚部超音波(エコー)検査で（甲状腺腫瘍と間違われて）発見される事が多いです。

症状がある場は、

1. 副甲状腺ホルモン(PTH)が骨を溶かすため、骨そしょう症になり、骨吸収部は線維組織に置き換わり（汎発性線維性骨炎）病的骨折をしやすくなります。
   少し転んだだけで、簡単に骨折したりします。お年寄りなら分かりますが、若い人でこれなら、ただの骨そしょう症ではありません。
    
2. 高カルシウム血症による
   全身倦怠感
   高血圧、不整脈
   筋力低下
   口喝・多飲・多尿・脱水
   嘔気（吐き気）、食欲不振、消化性潰瘍（胃十二指腸潰瘍）、逆流性食道炎、膵炎/膵石、便秘（下記）
   精神神経症状、頭痛、中枢神経障害　
   　
3. 過剰な血清カルシウムが腎結石・尿路結石になり、腎不全
    
4. 過剰な血清カルシウムが胆石・総胆管結石になる
5. 糖尿病/耐糖能異常・メタボリックシンドローム
6. 高カルシウム血症クリーゼ；上記の症状が急速に進行し、生命に危険が及ぶ状態
7. 腫瘍出血による
   ①咽頭・頚部腫脹；喉頭内視鏡検査で後壁粘膜下出血
   ②頚部痛・嚥下痛
   ③頸部・前胸部の皮下出血斑
   甲状腺は強靭な被膜を有するため頸部出血は少ない（Surg Today 31 : 222-224, 2001）（Surgery 89 : 697-700, 1981）

をきたします。

高カルシウム血症と脱水

尿へのカルシウム排泄増加、尿濃縮力障害で多尿→脱水になり、常に喉が渇くためペットボトルを離せない状態に。甲状腺機能亢進症/バセドウ病でも、発汗過多と高カルシウム血症による脱水がおこり、鑑別必要です。また、多飲・多尿で糖尿病、尿崩症 とも鑑別必要です。

高カルシウム血症と腎結石・尿路結石

ウロカルン®（ウラジロガシエキス）は結石溶解作用に加え、抗炎症作用・利尿作用があります。腎結石・尿管結石の排出促進に用いられます。

高カルシウム血症と消化器症状

嘔気（吐き気）、食欲不振の他、

便秘

高カルシウム血症では神経細胞のナトリウムチャンネルが阻害され、信号を伝える脱分極が起こりにくくなります。胃腸を動かす神経の活動が低下するため、胃腸の収縮が低下し便秘します

消化性潰瘍（胃十二指腸潰瘍）、逆流性食道炎

高カルシウム血症では、幽門線のG細胞のカルシウム受容体が刺激され、ガストリン(胃酸分泌作用のある消化管ホルモン)の分泌が促進されます。結果、胃酸分泌が高まり、逆流性食道炎、胃十二指腸潰瘍が好発します。

膵炎, 膵石症

原発性副甲状腺機能亢進症の1.1〜1.5％に膵炎合併します(JAMA 1980;243:246-7)。高カルシウム血症が急性膵炎を引き起こす機序は不明ですが，

1. トリプシノーゲンがトリプシンに活性化され膵の自己消化を引き起こす(Am J Med 1960;29:424-33)
2. 膵実質や膵管に石灰沈着おこし膵管が閉塞(Ann Surg 1957;145:857-63)
3. 原発性副甲状腺機能亢進症でのSPINK1 trypsin inhibitor (N34S)遺伝因子の関与(Am J Gastroenterol 2008;103:368-74)

が考えられています。

膵石は膵管内に形成された石（結石）で、慢性膵炎の約40％にみられます。膵石の主成分は炭酸カルシウムです。膵石は膵液の流れを妨げ、慢性膵炎を増悪させます。

胆石・総胆管結石

胆石 ・総胆管結石も原発性副甲状腺機能亢進症の合併症との報告があります。原発性副甲状腺機能亢進症の約25%に胆石症を認めるとの報告が多いです。胆汁中のカルシウム濃度の上昇がカルシウム結石形成に関与するとされます(Arch Surg 105: 369-374, 1972)。

高カルシウム血症と精神神経症状、中枢神経症状

高カルシウム血症による精神神経症状、中枢神経症状は、いらいらなど精神症状、思考力・集中力の低下、頭痛、中枢神経にダメージを与え記憶障害や傾眠（日に日に睡眠時間が長くなる、昼間でも眠い）。

脱水がひどくなり（水分を失って血が濃くなり）、血中カルシウム濃度が急上昇すると、急に意識を失い倒れる事があります。

糖尿病/耐糖能異常・メタボリックシンドローム

原発性副甲状腺機能亢進症の約30%にメタボリックシンドロームを合併し、糖尿病/耐糖能異常者は健常者の3倍とされます。（Ann Surg. 1998;207:430–433.）（Diabet Med. 2002;19:958–961.）

細胞内カルシウム濃度の上昇がインスリン抵抗性おこすとされます（Metabolism. 2011;60:1334–1339.）。

副甲状腺摘出手術により、術前のインスリン抵抗性の指標（HOMA-IR）が改善されます（Indian J Surg. 2017 Apr; 79(2): 101–105.）。 

甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）が合併

原発性副甲状腺機能亢進症に甲状腺機能性結節（機能性甲状腺腫）が合併する確率は1.2%とされます（Post grad  Med 1982, 71: 91-94.）。遺伝的に両者が合併するマッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群　の存在を考えれば、不自然な事ではありません

副甲状腺腺腫の自然破裂による出血

副甲状腺腺腫の自然破裂による出血で血腫が生じ、呼吸困難になる事があります。甲状腺超音波(エコー)検査では、甲状腺および副甲状腺腺腫の周囲に出血による低エコー領域を認めます。報告例では、血胸、縦隔血腫があるものの、呼吸状態が悪くなかったので、気管内挿管を行わず経過観察になりました。（Int J Clin Exp Med. 2015 Nov 15;8(11):21826-9.）

しかし、

1. 呼吸困難・気管圧排があれば、ためらわず気管内挿管と血腫除去
2. 首の腫れと、貧血が徐々に悪化すれば（要するに出血が止まらない）、血腫除去

が必要と筆者は考えます。

同様の出血を来す甲状腺動脈瘤破裂で命の危険との鑑別も必要です。

胸部異所性副甲状腺腫の出血は、縦隔血腫による血胸を生じ、胸痛、咳、呼吸困難になります（Acta Otolaryngol Suppl. 2007 Dec;(559):160-3.）。

一方、鈍的外傷による副甲状腺腺腫破裂からの出血の報告もあります（Surgery. 1994 Mar;115(3):394-7.）。原理は甲状腺損傷と同じです（首への衝撃や遠心力で甲状腺にも障害（甲状腺損傷・断裂））。

高カルシウム血症の治療

急性期の高カルシウム血症の治療

1. 生理食塩水大量輸液+ループ利尿薬（尿量2L/日, 最初の2日は3-4L/日）
    
2. カルシトニン皮下注射
   即効性があり数時間でカルシウム低下
   1日2回、静注または筋注
   1-2週間でエスケープ現象おこし効かなくなる
    
3. ビスフォスフェート点滴(ゾメタ®、アレディア®)
   24-72時間でカルシウム低下、1週間効果持続
   急速静注で急性尿細管壊死おこすため緩徐に点滴する
   発熱・頭痛・全身倦怠感おこす事ある
   治療により低リン血症が増悪する事多く、血中リン濃度が2mg/dl以下になると致命的な臓器障害がおこります。静脈用リン製剤を投与すると肺などに石灰化がおこり致命的になるので要注意
   繰り返しの治療で顎骨壊死症候群(骨髄炎の治癒が遷延したような病理組織像。糖尿病/肥満、喫煙/飲酒、口腔内の不衛生さ、悪性腫瘍の治療が危険因子。)
   
   経口ビスフォスフェートは、ほとんどカルシウム下がらない。
    
4. 血液透析
   血中カルシウム濃度が16mg/dl以上で
   腎不全がある場合
   治療しても血中カルシウム濃度が下がらない場合

慢性期の高カルシウム血症の治療

シナカルセト塩酸塩（レグパラ®）

シナカルセト塩酸塩（レグパラ®）は、副甲状腺細胞上のカルシウム感知受容体（CASR）を活性化、カルシウム感受性 を増強します。結果、副甲状腺ホルモン分泌と血清カルシウム値を低下させます（理論上はそうですが、実際は異なります）。

カルシウム受容体作動薬シナカルセト塩酸塩（レグパラ®）が、

1. 副甲状腺癌
2. 副甲状腺摘出術不能（主に高齢者、どうしても副甲状腺の位置が同定できない場合、患者が手術に同意しない場合）
3. 術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症

の高カルシウム血症に保険適応が認められました。

しかし、治療効果は副甲状腺摘出術（PTX）に比べれば劣ります（Ann Surg 255 : 981-985, 2012）。シナカルセト塩酸塩（レグパラ®）は、

1. Caは下がる。しかし、正常化する患者は70.6％のみ。
2. 腰椎骨密度(BMD)改善する事多い；副甲状腺摘出(PTX)群で82.4％の患者が改善するが、シナカルセト群では70.6％。
3. 大腿骨頸部骨密度(BMD)は変化しない事多い；副甲状腺摘出(PTX)群で58.8％の患者が改善するが、シナカルセト群では18.8％。
4. 副甲状腺ホルモン(PTH)は65％が正常化しないす。副甲状腺摘出(PTX)群で76％の患者が正常化するが、シナカルセト群では35％。

たとえCaが下がるだけでも、高カルシウム(Ca)血症が死因となる副甲状腺癌の再発には非常に有用な治療です。

また、シナカルセト塩酸塩（レグパラ®）だけでは不十分な場合、骨粗しょう症治療薬でCaが低下するビスフォスフォネート剤と抗RANKL抗体デノスマブ（ランマーク®、プラリア®）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)の併用も有効です。

胃酸分泌抑制薬、H2 ブロッカー（シメチジン、、ファモチジン（ガスター®））

シメチジンは、原発性副甲状腺機能亢進症の血清カルシウムと副甲状腺ホルモン(PTH)レベルを低下させるとされます。（否定的な報告もあります）。様々な報告を見ると、全ての原発性副甲状腺機能亢進症患者に有効では無いが、血清カルシウムが有意に低下する人は存在します（割合は不明ですが）。（Br J Clin Pharmacol. 1982 Nov; 14(5): 701–705.）

また、透析中の2次性副甲状腺機能亢進症（異所性石灰着症）、石灰着性腱板炎にも有効との報告があります。（Proc Eur Dial Transplant Assoc. 1981;18:642-7.）

H2 ブロッカーがカルシウム代謝、石灰化に影響する機序は不明ですが、

1. 副甲状腺細胞に存在する H2 受容体（ヒスタミン受容体）に作用し、副甲状腺ホルモン(PTH)分泌を抑制する（J Clin Endocrinol Metab. 1981 Jan;52(1):122-7.）
2. 骨格筋内の血管に存在する H2 受容体に直接作用する

などが考えられます。

妊娠中の原発性副甲状腺機能亢進症

特に、多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)　　多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)　の原発性副甲状腺機能亢進症は若年発症するため、妊娠可能年齢の女性の事があります。

妊娠中の高カルシウム血症は、細胞外液量の増加、低アルブミン血症、胎児へのカルシウムの輸送の増加などによってマスクされます。しかし、妊娠中の

1. 高血圧、腎結石症、生命に関わる高カルシウムクリーゼ、膵炎
2. 流産、子宮内成長遅滞および胎児死、早産、新生児低カルシウム血症性けいれん

を引き起こします（J Clin Endocrinol Metab. 2015 May; 100(5):2115-22.）。

妊娠中の原発性副甲状腺機能亢進症の治療は、

1. 適切な水分補給を確保
2. イオン化カルシウムが正常レベルの上限（0.12mmol/L）を超える場合（Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Jul; 71(1):104-9.）、妊娠中期以降の副甲状腺摘出術(PTx)が推奨されます（J Clin Endocrinol Metab. 2015 May; 100(5):2115-22.）
3. シナカルセト塩酸塩（レグパラ®）は現時点では胎児の安全性は確立されていません

副甲状腺腺腫、副甲状腺癌、副甲状腺過形成自体の治療

副甲状腺腺腫、副甲状腺癌、副甲状腺過形成手術

原発性副甲状腺機能亢進症の予後

原発性副甲状腺機能亢進症は、心血管障害の罹患率・死亡率高く（Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(suppl 2):s217–s220.）、副甲状腺摘出手術はそれらを回避できる可能性があります（Circulation. 2012;126:1031–1039.）。

術前血清副甲状腺ホルモン(i-PTH)値は、術後血清カルシウム値と有意な負の相関があります。術前血清副甲状腺ホルモン(i-PTH)値が高い程、術後低カルシウム血症をおこし易くなります（Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2015 Dec;67(4):407-11.）。

副甲状腺腺腫の取り残し、あるいは副甲状腺癌の再発か、リンパ節か分かりにくい場合があります。

ビタミンD 欠乏でマスクされる原発性副甲状腺機能亢進症

ビタミンD欠乏があると、尿中のCa 排泄(報告例ではCca/Ccr= 0.004)は有意に低下し、家族性低Ca 尿性高Ca 血症(FHH)と同じ所見になります(J Clin Endocrinol Metab 94: 340-350, 2009)。原発性副甲状腺機能亢進症と違う点は、家族性低Ca 尿性高Ca 血症(FHH)は基本的に骨量減少おこさない事ですが、例外もあり、年齢と共にPTHが上昇し、骨量減少や意識障害をおこす症例も報告されています。

いずれにせよ、骨量減少を食い止めるため、腫大した副甲状腺を見つけて摘出するか、手術不能例にはシナカルセト塩酸塩（レグパラ®）を投与する必要があります。

原発性副甲状腺機能亢進症と甲状腺機能亢進症が合併、クッシング症候群や先端巨大症までも！？マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群

副甲状腺ホルモンが逆説的に骨形成を促進？

副甲状腺ホルモンアナログ製剤により骨形成マーカー血清I型プロコラーゲン‐N‐プロペプチド(PINP)が著明に上昇。骨形成過程で、PINPが切除され成熟型のI型コラーゲンが形成されます。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

• 甲状腺編
• 甲状腺編　part2
• 甲状腺の基本(初心者用)
• 橋本病の基本(初心者用)
• 甲状腺以外のホルモンの病気(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊など) 

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区,浪速区も近く。