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低血糖症(各論)・インスリノーマ(インスリン産生腫瘍)・機能性低血糖症[橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック 大阪]

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インスリン製剤・経口血糖降下剤など糖尿病治療薬の効き過ぎによる低血糖の解説ではありません。

純粋な内分泌代謝の病気による低血糖症の解説です。

長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックです。糖負荷試験・低血糖症自体の診療を行っておりません。

内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺専門内分泌代謝長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学附属病院(現、大阪公立大学附属病院) 代謝内分泌病態内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。

長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。尚、本ページは長崎甲状腺クリニック(大阪)の経費で非営利的に運営されており、広告収入は一切得ておりません。

  1. 低血糖症(総論)
  2. 低血糖症(各論)[本ページ]
  3. 低血糖性昏睡

Summary

機能性低血糖症は糖質過剰摂取によるインスリンの制御不能状態。インスリン自己免疫症候群は甲状線機能亢進症/バセドウ病治療薬のメルカゾールで起きる。インスリノーマ(インスリン産生腫瘍)は膵臓内分泌腫瘍。甲状腺濾胞癌がIGF-2(インスリン様成長因子2)の事も。薬剤性低血糖は不整脈の薬、レボフロキサシン(クラビット®)、降圧薬ARBなど。アルコール性低血糖甲状線機能亢進症甲状線機能低下症副腎皮質機能不全成長ホルモン(GH)分泌不全による低血糖症の事も。異常な偏食・異常行動は成人発症Ⅱ型シトルリン血症。ケトン性低血糖症は幼児の嘔吐と全身性けいれんの原因。

Keywords

機能性低血糖症,インスリン自己免疫症候群,インスリノーマ,IGF-2,アルコール性低血糖,甲状線機能亢進症,甲状線機能低下症,甲状線,メルカゾール,低血糖症

食原性低血糖症:過剰なダイエット、肉体労働なのに糖分摂取が少ないなど

過剰なダイエット、肉体労働なのに糖分摂取が少ないのは食原性低血糖症。

食原性低血糖症では主に肝臓のグリコーゲンが分解され、血中グルコース濃度が維持されます。絶食後、10数時間で肝臓のグリコーゲンは枯渇するため、脂肪を分解して生じる遊離脂肪酸・グリセロール、骨格筋が分解されて生じたアミノ酸・乳酸・ピルビン酸を利用し、脂質酸化や糖新生を行いエネルギーを確保します。

  1. 遊離脂肪酸から肝臓でケトン体が生成され、ケトーシス、最悪ケトアシドーシスになる。
  2. 乳酸は肝臓に運ばれてグリコーゲンに再合成。(筋肉は分解され筋力低下、将来、サルコペニアに)
  3. アミノ酸は肝臓での糖新生に利用される。(筋肉は分解され筋力低下、将来、サルコペニアに)

中枢神経系は、グルコースを唯一のエネルギー源としていますが、絶食が長期になると一部の脳ではケトン体が利用されます(非常時のセイフティーモードですが、ギリギリの綱渡りです)。

機能性低血糖症

機能性低血糖症の最も代表的な原因は、糖質の過剰摂取です。菓子類やジュースに含まれる糖分は、それだけで身体が即時に対応できる量を超えています。更に白米や食パンなどの精製穀物も、ビタミン・ミネラルが含まれる外殻をそぎ落とした糖質の塊なのです。過剰な糖質は元来身体が備えている代謝機能への負担となります。

膵臓はインスリンを分泌し血中のブドウ糖濃度を安定させています。しかし、繰り返し飛び込んでくる過剰な糖質への対応に疲弊した膵臓は、分泌するインスリンの量を制御出来なくなり、必要以上に血糖値を下げてしまいます(機能性低血糖症)。

カフェイン・アルコール・タバコ等も、即時に血糖を上げる働きを持っていて、機能性低血糖症の危険因子になります。[J Diabetes Investig. 2021 Apr;12(4):651-657.]

機能性低血糖症の治療は、

  1. エネルギー補給としてタンパク質、腸からの糖吸収を緩やかにするための食物繊維を増やす
  2. 一般的に血糖値が落ち込みやすくなる前の、食後3時間を目安に糖質を取る
  3. 補助療法としてビタミンC・カルシウム・マグネシウムを使う場合がある

[Diabetes Metab. 2000 Nov;26(5):337-51.][Endocrinol Metab Clin North Am. 1989 Mar;18(1):185-201.]

インスリン自己免疫症候群(insulin autoimmune syndrome)

インスリン自己免疫症候群とは、

インスリンは元々体内に存在して、血糖を下げるホルモンです。インスリンが異物として認識されると自己のインスリンに対する抗体が産生されます。特定の遺伝子HLA-DRB1*04:06を持つ人で起こるとされます(オッズ比>1,000)。

インスリン自己抗体は、1型糖尿病の初期中、高頻度に検出されるため、1型糖尿病の予知マーカーとして用いられます。しかし、それとは無関係にインスリン抗体が産生され、低血糖を起こすインスリン自己免疫症候群の発症もあります。

血中においてインスリン-インスリン抗体の免疫複合体はインスリン作用を起こしません。しかし、インスリン自己抗体は、インスリンに低親和性なのに、結合容量が大きい(高結合低親和性)ため、一気に大量のインスリン抗体がインスリンから離れ、自由になった大量のインスリンが低血糖を誘発します。

インスリン抗体が引き起こすこのような病態をインスリン自己免疫症候群と呼びます。ンスリン自己免疫症候群は、

  1. 空腹時低血糖
  2. 血中インスリン高値(300 μU/mL 前後の著明高値が多い)
  3. インスリン抗体の存在

の3つで特徴づけられます。

インスリン自己免疫症候群のうち、約半数は強力な還元作用(酸化還元反応の還元)のSH基を持つ薬物が原因です。還元されたインスリンが自己抗原化するのが原因とされます。女性が94%を占め、原因薬剤はサプリメントのα‐リポ酸が最も多く、広く市販されているため増加傾向です。

その他、コエンザイムQ2、抗リウマチ薬のブシラミン、降圧薬カプトプリルや甲状線機能亢進症/バセドウ病治療薬のメチマゾール(メルカゾール)などが報告されています。(甲状腺機能亢進症低血糖症 )

※PTU(プロパジール、チウラジール)はSH基を持たないため起こりません。

大多数は予後良好で、薬剤中止の4-12ヶ月後にインスリン自己抗体が消失します。

薬剤と関係ない場合、

  1. 頻回に食事(1日6分割食など)
  2. 低血糖発作時以外には甘い食物を避ける
  3. 食後のインスリンレベルを下げるために、αグルコシダーゼ阻害薬が有効なことはありますが、逆に低血糖を悪化させる危険もあります。

[Diabetes Metab Syndr Obes. 2020 Apr 1;13:963-978.][Int J Endocrinol. 2023 Feb 15;2023:1225676.]

甲状線機能亢進症/バセドウ病治療薬のメチマゾール(メルカゾール)によるインスリン自己免疫症候群

甲状腺でも低血糖 を御覧ください

インスリノーマ (インスリン産生腫瘍)

インスリノーマとは

膵臓に発生してインスリンを分泌するインスリノーマは、100 万人に4 人(25万人に一人)の稀な内分泌腫瘍です。

インスリノーマの約90%は単発の良性腺腫ですが、多発性や転移を伴う悪性腫瘍も10%程存在します。70~80%は膵体尾部に発生します。

多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)の10%に発症し、20~30%は20歳前後で診断されます。

[World J Gastroenterol. 2013 Feb 14;19(6):829-37.][J BUON. 2020 May-Jun;25(3):1302-1314.]

インスリノーマ 腹部ダイナミックCT画像

インスリノーマの症状

インスリノーマでは、恒常的なインスリン過剰分泌により低血糖を起こします。インスリノーマ低血糖は空腹時に起こる場合が多いですが、食後に起こる場合もあります。また、高血糖に肥満を伴う事があります。明らかな肥満まで行かなくとも、体重増加を伴う事が多く、

  1. 低血糖を避けるため食事の頻回摂取
  2. インスリン自体の脂肪蓄積作用

などが考えられています。[Endocrinol Metab Clin North Am. 2003 Dec;32(4):895-914.]

肥満をおこしたインスリーマ

インスリンの作用、および低血糖による過食で肥満をおこしたインスリノーマでは、耐糖能異常によりHbA1C, 75g-OGTTが糖尿病型になることがあります。(第207回近畿地方会:P140,耐糖能異常を合併したインスリノーマの1例)

インスリノーマ肥満があれば、HbA1Cは高目に出る可能性があります。[Dtsch Med Wochenschr. 1999 Mar 5;124(9):248-52.]

インスリノーマの診断

インスリノーマの診断は、

  1. 24時間持続ブドウ糖モニター
     
  2. 12時間の絶食後、空腹時血糖とインスリン(あるいはCペプチド)を測定します。血糖値が 50 mg/dL以下、インスリンやCペプチドが高ければ(インスリン 6 μU/mL、Cペプチドが0.6 ng/mL 以上)、インスリノーマを疑って膵臓を精査します。インスリンは高くなくてもFajans指数(インスリン/血糖)が9時間以上絶食後0.3以上になります
     
  3. インスリノーマは腹部ダイナミックCT の早期相で濃染。腹部MRIでは膵癌と同様にT1 強調画像で低信号、T2 強調画像で高信号だが、ダイナミックMRI動脈相で造影され鑑別可能。
     
  4. インスリノーマらしき腫瘍がみつかれば、EUS-FNA(超音波内視鏡での穿刺細胞診)で、腫瘍細胞を採取します。膵島細胞が見つかればほぼ確実。
     
  5. さらに診断を確定するため、
    絶食試験(24時間以内で2/3,72時間以内でほぼ100%に低血糖発作を誘発)
    Ca負荷試験・選択的動脈内Ca注入試験(上腸間膜動脈・脾動脈・背側膵動脈にCa注入して刺激を掛け、血中インスリンを測定)等を大阪公立大学(旧 大阪市立大学病院) 代謝内分泌内科で行います。
インスリノーマ 24時間持続ブドウ糖モニター

インスリノーマ 24時間持続ブドウ糖モニター

インスリノーマ 単純MRI T1WI T2WI

インスリノーマ 腹部単純MRI T1WI 強調画像で低信号、T2WI 強調画像で高信号[Journal of Clinical and Translational Endocrinology: Case Reports 19 (2021)100075]

インスリノーマ ダイナミックMRI 動脈相 静脈相
インスリノーマ ダイナミックMRI 実質相

インスリノーマ ダイナミックMRI 動脈相 静脈相 実質相[Journal of Clinical and Translational Endocrinology: Case Reports 19 (2021)100075]

インスリノーマの治療

  1. 可能な限り手術で摘出
  2. ジアゾキシド(アログリセム®:高インスリン血性低血糖症治療薬)
  3. エベロリムス(アフィニトール®)、スニチニブ(スーテント®):腎細胞がんに適応のあるmTOR(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)阻害薬(アフィニトール®)、スニチニブ(スーテント®)は膵神経内分泌腫瘍(ほぼインスリノーマを指します)にも有効です。
    mTORは細胞増殖シグナルや血管発育シグナルを中継するものです。mTOR阻害薬は高率に薬剤性間質性肺炎・感染性肺炎をおこし厄介です。

インスリノーマ関連タンパク質1(INSM-1)は甲状腺髄質癌(MTC)のマーカー

インスリノーマ関連タンパク質1(INSM-1)は、小細胞肺癌膵内分泌腫瘍などで発現されます。甲状腺髄質癌(MTC)の穿刺細胞診検体の93.75%にINSM-1発現を認め、診断に有用なマーカーと考えられます[J Am Soc Cytopathol. 2020 May-Jun;9(3):185-190.]。

IGF-2(インスリン様成長因子2)産生膵外性腫瘍

IGF-2(インスリン様成長因子2)を産生する膵外性の巨大腫瘍による低血糖[非膵島細胞腫瘍による低血糖症(Non-islet cell tumor hypoglycemia:NICTH)]。約70%は最大径が10cm以上とされます。

肝がん・消化器がん・間葉系腫瘍(線維肉腫・横紋筋肉腫)が産生するIGF-2(インスリン様成長因子2)が原因。

甲状腺良性濾胞腺腫 ・  甲状腺濾胞癌、共にIGF-2(インスリン様成長因子2)を同程度産生しますが、臨床的に問題になる事は稀です。(Eur J Endocrinol. 2005 May;152(5):785-90.)

甲状腺濾胞癌がIGF-Ⅱ(インスリン様成長因子)産生した非膵島細胞腫瘍による低血糖症(NICTH)も報告されています。(第55回 日本甲状腺学会 P1-5-1 甲状腺濾胞癌によるIGF-Ⅱ産生Non-Islet Cell Tumor Hypoglycemiaの1例)

IGF-2産生腫瘍は原発巣だけでなく、転移した先でもIGF-2を産生します。甲状腺低分化癌(PDTC)による肺転移で非膵島細胞腫瘍による低血糖症(NICTH)をおこした報告があります(Thyroid. 2014 Feb;24(2):395-9.)。

非膵島細胞腫瘍による低血糖症(NICTH)の検査所見は、

  1. 血中IGF-2高値;ヒトIGF-2測定ELISAキットが市販されていますが、保険適応は無く、保険診療では測定できません。しかし、実際測定してみても正常域のケースが過半数(糖尿病 54(12):886~887,2011)。 
     
  2. 血中インスリン濃度、成長ホルモン(GH)IGF-1(ソマトメジンC)値は抑制され低下する.

甲状線機能亢進症甲状線機能低下症

甲状腺でも低血糖 を御覧ください

アルコール性低血糖/アルコール性ケトアシドーシス

アルコール性低血糖

アルコール性低血糖は、食事を十分にとらずに飲酒すると起こります。アルコール自体が高カロリーであるため、どんどん内臓脂肪が増える(ビール腹)のに、アルコールは肝臓で分解されるため、その代償で肝臓からのブドウ糖放出が抑制され低血糖になります。

アルコール性ケトアシドーシス

アルコール性ケトアシドーシスは、食事のほとんどをアルコールが占める人に起こります。

アルコールは肝臓の糖新生を減少させるため低血糖になります。代わりに体脂肪が燃焼しケトン体が増え、血液が酸性に傾くアルコール性ケトアシドーシスに至ります。ビタミンB1欠乏による乳酸アシドーシスも合併します。急激にショック・意識障害を起こして死亡するケースも多々あります。(詳細はアルコール性ケトアシドーシス

低血糖おこす薬剤

糖尿病の薬を除き、以下の薬で薬剤性低血糖を起こす事があります。特に高齢者・腎機能低下した人で起こりやすいです。

  1. 不整脈の薬:
    ジソピラミド(リスモダン®,ノルペース®)
    シベンゾリン(シベノール®):クラスIa群の抗不整脈薬で、膵β細胞のATP感受性K+チャンネルを閉鎖し、インスリン分泌を促進。
    ソタロール:クラスⅢ群の抗不整脈薬で、低血糖症状をマスクするおそれがあります。
  2. ニューキノロン系抗生剤:レボフロキサシン(クラビット®)①膵β細胞のATP感受性K+チャンネルを閉鎖し、インスリン分泌を促進、②末梢組織でのインスリン感受性亢進
  3. 降圧薬のARB(アンジオテンシンII受容体拮抗薬):インスリン抵抗性改善薬の塩酸ピオグリタゾン(アクトス®)と同様に「チアゾリジン環」を構造式の中に持っています。
  4. プレガバリン(商品名:リリカカプセル)
  5. 切迫流早産治療薬リトドリン(ウテメリン®):β2刺激作用
  6. パーキンソン病治療薬セレギリン塩酸塩(エフピー®):脳内ドーパミン代謝を抑制しますが、低血糖がおこる原因は不明。自説ですが、脳下垂体からのTSH(甲状腺刺激ホルモン)分泌を抑制するためと考えています。

詐病性低血糖症

詐病性低血糖症は、医療従事者や糖尿病患者の家族に多く、ダイエット目的(実は下がった血糖は脂肪になって体に付くので逆効果ですが・・・)や糖尿病に対する過度の恐怖から、インスリン注射・経口糖尿病治療薬を自己判断で使用し、効き過ぎて低血糖こなる事です。

(かなり稀)異常な偏食・異常行動は成人発症Ⅱ型シトルリン血症

常染色体劣性遺伝による肝臓でアンモニアを処理する酵素(アルギノコハク酸合成酵素)の先天的異常です(両親はいとこ結婚など近親婚が多い)。アンモニア処理回路が停滞し、高シトルリン血症、高アルギニン血症(アミノ酸分析にて)になります。

青年期までは、食癖異常(高脂肪高蛋白低糖質、頻回摂取)、成長障害(体重増加不良)。検査所見は、肝機能軽度異常。

成人期には、肝不全から来る高アンモニア血症(けいれん、精神症状、異常行動など)、肝臓での糖新生が低下し低血糖症になります。高脂血症、脂肪肝、肝癌、膵炎も起こします。

糖質の過剰摂取で生命に危険が及びます。

治療は、肝移植(家系内の健常人がドナーとなることが多い)。。

ケトン性低血糖症

ケトン性低血糖症は、1歳半-5歳くらいの幼児が嘔吐と全身性けいれん起こす原因の一つ。幼児は蓄積エネルギーが少ないため、絶食で容易に低血糖症と異化亢進によるケトン血症をおこします。

ケトン性低血糖症の症状は、朝覚醒せず、うとうとした状態からの全身性けいれんと嘔吐です。検査所見は低血糖と、異化亢進(蛋白・脂肪分解)によるケトン血症。

ケトン性低血糖症

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)



長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,生野区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)


長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査等]施設で、大阪府大阪市東住吉区にある甲状腺専門クリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市近く

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