家族性非自己免疫性甲状腺機能亢進症:FNAHと甲状腺機能性結節が混在;マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群[長崎甲状腺クリニック]

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甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科（内分泌骨リ科、第二内科）で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。

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マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群のGタンパク結合受容体（GPCR）と、連動する刺激性Gタンパク（Gsαタンパク）。（Orphanet Journal of Rare Diseases20083:12）

典型的なマッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群（Medzzyより改変）

Summary

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群は常染色体優性遺伝性の刺激性Gタンパク（Gsα）遺伝子（GNAS1）変異。副甲状腺,甲状腺,副腎,下垂体,性腺など内分泌腺の自律性機能亢進と線維性骨異形成症、カフェオレ斑、生下時より両側第4 趾の短縮。非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症(FNAH)と甲状腺機能性結節(機能性甲状腺腫)が混在。甲状腺機能亢進症+線維性骨異形成症で骨量減少が加速。FGF23仲介性リン酸喪失、原発性副甲状腺機能亢進症・クッシング症候群・先端巨大症・、女児では思春期早発も。

Keywords

マッキューン・オルブライト症候群,McCune-Albright,Gsα,GNAS1,カフェオレ斑,甲状腺,線維性骨異形成症,非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症,甲状腺機能性結節,刺激性Gタンパク

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群とは
マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群の甲状腺機能亢進症
マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群でおこる病態

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群とは

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群は、常染色体優性遺伝なのに稀な病気です。

甲状腺ホルモンを始め多種のホルモンは、Gタンパク結合受容体（GPCR）に結合、連動する刺激性Gタンパク（刺激型GTP結合蛋白-αサブユニット：Gsαタンパク）を活性化させ、ホルモン作用を発現させます。

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群では、刺激性Gタンパク（Gsαタンパク）をコードするGNAS1遺伝子変異が胎生期におこります。その結果、刺激性Gタンパク（Gsαタンパク）がホルモン結合なしに、勝手に活性化されてホルモン作用を発現します（活性型変異）。（N Engl J Med. 1991;325(24):1688-95.）

刺激性Gタンパク（Gsαタンパク）が制御なく活性化した結果、

副甲状腺,甲状腺,副腎,下垂体,性腺など複数の内分泌腺が自律性機能亢進（要するに無制御にホルモンを産生する）
線維性骨異形成症（polyostotic fibrous dysplasia）（98％）
皮膚カフェオレ斑（cafe-au-lait spots）（85％）

をおこします。（Medicine(Baltimore). 1996;75(4):171-84.）

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マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群の甲状腺機能亢進症

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群の甲状腺機能亢進症では、甲状腺ホルモンが骨吸収(分解)を促進。甲状腺機能亢進症+線維性骨異形成症になるため、骨量減少が加速されます。（Horm Res Paediatr. 2012;78(3):151-7.）

脊椎変形による頚部可動域制限があると、甲状腺の触診は困難になる。

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群の甲状腺機能亢進症では、c-AMPを介した甲状腺内2型脱ヨード酵素（D2）活性化と、末梢血中での1型脱ヨード酵素（D1）活性上昇によりT3/T4比が高くなります。また、甲状腺超音波(エコー)検査では、年齢が若いと異常は出ませんが、ある程度の年齢になると以下の様な異常所見になります。（J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jun;93(6):2383-9.）

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群の甲状腺機能亢進症は、変異細胞がモザイク状に分布するため、家族性非自己免疫性甲状腺機能亢進症(FNAH)のように、びまん性に甲状腺ホルモンを産生する領域と、甲状腺機能性結節(機能性甲状腺腫) と化して限局性に甲状腺ホルモンを産生する領域が混在します。（第58回日本甲状腺学会 P2-3-5 McCune-Albright症候群に合併した甲状腺機能亢進症患者の画像検査の特徴）

甲状腺超音波(エコー)検査所見は、不均一で、高エコー領域と低エコー領域が混在します。スイスチーズ様の嚢胞変性も起こります。（J Clin Endocrinol Metab. 1990 Dec;71(6):1596-601.）（J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jun;93(6):2383-9.）

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群の甲状腺機能亢進症でも甲状腺クリーゼが起こる可能性はあります。[Horm Res. 2000;53(5):256-9.]

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群では、悪性腫瘍のリスクが高く、

骨肉腫(標準罹患率19.7、95%CI 3.5-48.9)
子宮頸がん(4.93、95%CI 1.7-8.2)
甲状腺がん(3.71、95%CI 1.1-7.8)
前立腺がん(3.08、95%CI 1.8-4.6)
黒色腫(2.01、95%CI 1.2-3.1)

[Calcif Tissue Int. 2021 Mar;108(3):346-353.]

北里大学の報告では、共に小児期(4歳、10歳)でマッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群の甲状腺機能亢進症と診断され、

4歳例はメルカゾール投与のみ
10歳例は片葉のみI-123 甲状腺シンチグラムで集積が認められたため、片葉切除施行。それでも、潜在性甲状腺機能亢進症が持続したため、メルカゾールを使用

最終的に甲状腺機能正常化したそうです。（第57回日本甲状腺学会中毒性結節性甲状腺腫を有したMcCune-Albright 症候群の2症例）

インドでは、7歳女児に5 mCiの放射性ヨウ素（I-131）を使用し甲状腺機能亢進症を寛解させた報告があります。[Indian J Endocrinol Metab. 2012 Jul;16(4):654-6.]

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群の甲状腺機能亢進症は通常メチマゾール（メルカゾール）に反応しますが、寛解する可能性は低い（自己免疫ではないので当然だが）。したがって、根本的な治療である甲状腺摘出手術が好ましい。甲状腺手術は非常に小さな子供では難しいので、年齢が高くなるまで遅らせることが推奨されてきました（Orphanet J Rare Dis. 2012 May 24;7 Suppl 1(Suppl 1):S4.）。一方、骨変形を加速させるため、早く手術した方が良いと言う意見もあります（Glob Pediatr Health. 2019 Sep 9;6:2333794X19875153.）。脊椎変形による頚部可動域制限が生じると、甲状腺手術は困難になります。

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マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群でおこる病態

マッキューン・オルブライト（McCune-Albright）症候群でおこる病態は、

骨の多発性線維性骨異形成（polyostotic fibrous dysplasia）（98％）；低身長、脊椎側弯・後弯のため胸郭変形（肺胞低換気を合併）、骨折。車椅子移動になる
甲状腺機能亢進症（非自己免疫性家族性甲状腺機能亢進症と機能性結節が混在、あるいはどちらか一方）；約30%に認める
FGF23仲介性リン酸喪失；低リン血症、若年時大腿骨・上腕骨・脛骨など骨折
原発性副甲状腺機能亢進症
高コルチゾール症（クッシング症候群）
先端巨大症（成長ホルモン過剰）
女児では、思春期早発が多い（小学生低学年で月経発来、膣出血、卵巣嚢胞、乳房発達）（52％）
皮膚カフェオレ斑（cafe-au-lait spots）（85％）
生下時より両側第4 趾の短縮