膵内分泌腫瘍(インスリノーマ、ガストリノーマ)・神経内分泌腫瘍(NET)[日本甲状腺学会認定 甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック 大阪]
内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)
甲状腺専門・内分泌代謝の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 大学院医学研究科 代謝内分泌病態内科学で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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Summary
意外と多い膵内分泌腫瘍は、インスリン産生腫瘍（インスリノーマ）、ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）[Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー=エリソン症候群）]、グルカゴン産生腫瘍（グルカゴノーマ）、VIP産生腫瘍(VIPoma,ビポーマ)など。多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)では、60%に膵内分泌腫瘍・消化管内分泌腫瘍。インスリノーマは低血糖症・肥満、ガストリノーマ（ゾリンジャー=エリソン症候群）は難治性・多発性胃/十二指腸潰瘍、グルカゴノーマは糖尿病、ビポーマは水溶性下痢などおこす。消化器内分泌細胞性腫瘍(消化器神経内分泌腫瘍)はセロトニン産生細胞由来でカルチノイド症候群おこす。
Keywords
膵内分泌腫瘍,インスリノーマ,ガストリノーマ,ゾリンジャー=エリソン症候群,グルカゴノーマ,ビポーマ,多発性内分泌腺腫症,神経内分泌腫瘍,カルチノイド,甲状腺
膵内分泌腫瘍は
- 剖検例の10％に見られ
- 非機能性腫瘍が50％
- インスリノーマが最も多いが、多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)ではガストリノーマが最多(ガストリノーマ40%, インスリノーマ10%)
- 多発性内分泌腺腫症1型(MEN1)では60%に膵内分泌腫瘍・消化管内分泌腫瘍
- インスリノーマ以外では約50％が悪性です。
遺伝子異常はMEN1, DAXX/ATRX, mTORがあり、mTOR阻害薬、腎癌にも適応がある分子標的薬スニチニブ, エベロリムスが有効です。
インスリン産生腫瘍（インスリノーマ）
もっとも頻度の高いインスリン産生腫瘍（インスリノーマ）は、 低血糖症 を御覧ください。
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）とは
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の好発部位
十二指腸球部のガストリノーマ
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）[Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー=エリソン症候群）]は、インスリノーマに次いで多い膵島腫瘍です。ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）は約15-35％が多発性内分泌腺腫症1型(MEN1) と関連します。
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）は膵臓だけでなく、十二指腸などにも多発することがあります。胃十二指腸に発生したガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）は、消化管粘膜下腫瘍の形態になります。
Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー=エリソン症候群）
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）は消化性潰瘍患者の約1%を占め、ガストリン (胃酸分泌作用のある消化管ホルモン) を産生するため、治療抵抗性の難治性・多発性消化性潰瘍になります[Zollinger-Ellison症候群（ゾリンジャー=エリソン症候群）]。
症状は、
- 胃潰瘍・十二指腸潰瘍の症状：腹痛、胸やけ、それらが無く、繰返す嘔吐・下痢だけの事も
- 吐血（血を吐くこと）・消化管穿孔（胃腸の壁がに穴が開くこと）おこしやすい。
- 十二指腸潰瘍を繰り返すと、消化管壁の線維化により、食べ物が通過できなくなり腸閉塞おこす事があります。
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の約50％は悪性で、リンパ節転移が多いです。
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の診断
腹部造影CTでは、
- びまん性の胃壁肥厚
- 早期相で強い造影効果を示す結節（血管が豊富なため、膵実質よりも強い造影効果）
MRIでは、T1強調像で低信号、T2強調像で高信号
を認めます。
超音波内視鏡下穿刺吸引法で胃を介して組織を採取すれば、膵内分泌腫瘍である事が分かります（ただし、何を産生する腫瘍かまで分かりません）
ソマトスタチン受容体シンチグラフィーのオクトレオチドシンチグラフィ(オクトレオスキャン®)で、腹部造影CTで確認された結節に集積を認めます。しかし、
- 微小なガストリノーマでは局在診断が困難な事があります。
- 低分化型ガストリノーマでは集積が低い。（その場合、FDG-PETの集積は強い）
最終手段は、選択的動脈内刺激薬注入法（SASI test）。
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の治療
手術療法
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の位置が確認されれば、手術による摘出
プロトンポンプ阻害剤
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）の位置が同定できない場合、プロトンポンプ阻害剤を用いて胃酸の分泌を抑える
ソマトスタチンアナログ
ガストリン産生腫瘍（ガストリノーマ）が手術で切除しきれない場合、手術不能な場合、ソマトスタチンアナログであるオクトレオチド酢酸塩注射液(サンドスタチン)が有効。
- 消化管ホルモン産生腫瘍（VIP産生腫瘍、カルチノイド症候群をおこすカルチノイド腫瘍、ガストリン産生腫瘍）
- 先端巨大症・下垂体性巨人症
に保険適応が認められています。保険適応外ですが、TSH産生下垂体腺腫、プロラクチン産生下垂体腺腫にも有効です。
副作用として、下垂体の甲状腺刺激ホルモン（TSH）産生細胞をソマトスタチンアナログが抑制するため、中枢性(下垂体性)甲状腺機能低下症おこす可能性があります。
mTOR阻害薬（抗がん剤）
腫瘍内で活性化し、細胞増殖に関わるPI3K-Akt-mTOR 経路を阻害する mTOR阻害剤エベロリムス（アフィニトール®）の保険適応が認められています。ホルモン症状を抑えるのでなく、がん細胞の増殖、腫瘍の増大を抑える目的で使用します。
スーテント®（スニチニブ）
分子標的薬スーテント®（スニチニブ）は、ホルモン症状を抑えるのでなく、がん細胞の増殖、腫瘍の増大を抑える目的で使用します。
スーテント®（スニチニブ）は、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌には、4週間内服後2週間休薬ですが、膵神経内分泌腫瘍は、連日投与になります。
グルカゴノーマは膵内分泌腫瘍の中では比較的まれ(約5％)です。ランゲルハンス島のアルファ細胞から発生し、グルカゴンという血糖を上昇させるホルモンを過剰に分泌します。
グルカゴンはアミノ酸の酸化や糖新生の作用があるため
- 糖尿病（50％）、体重減少（65％）
- アミノ酸欠乏などによる壊死性遊走性紅斑（70％）、口内炎、舌炎、口角症、正球性貧血、深部静脈血栓症(10～15％で致命的)，うつ的精神神経症(20％)
- 下痢(20％)，便秘，腹痛は、グルカゴノーマから同時に分泌されるセロトニン，VIP，ガストリンなどによると考えられます。
また、グルカゴノーマの52％が悪性(J Gastroenterol 4 : 497～500, 2007.)
VIPとは正常では小腸から分泌され、小腸を守るホルモンです。腸から水を分泌し、細菌の侵入を防ぎ、胃液による小腸粘膜障害を防ぐため、胃酸の分泌も抑えます。VIP産生腫瘍(VIPoma,ビポーマ)が、膵臓にできると、水溶性下痢・それに伴う低カリウム血症・無酸症をおこします。
神経内分泌腫瘍(NET)はホルモンやペプチド（内分泌顆粒）を分泌する神経内分泌細胞性腫瘍の総称で稀、消化器が約60%、20％未満にカルチノイド症候群。胃神経内分泌癌は粘膜下腫瘍類似、小さな潰瘍を伴う、悪性度が極めて高く、腺癌・神経内分泌癌が併存すると腺内分泌癌。大腸神経内分泌癌も悪性度が極めて高く予後不良。胆嚢原発の神経内分泌腫瘍は稀で、胆のう腺癌と胆のう神経内分泌癌の混在型胆嚢癌（胆嚢原発混合型腺神経内分泌腺癌）は悪性度高く予後不良。
神経内分泌腫瘍 (neuroendocrine tumor/neoplasm: NET/NEN)は、ホルモンやペプチド（内分泌顆粒）を分泌する神経内分泌細胞性腫瘍の総称で、昔、カルチノイド腫瘍と呼ばれていました。です。
神経内分泌腫瘍 (NET)は、消化器（最多が直腸、膵臓）が約60%、肺や気管支が約30％、精巣、卵巣でも発生します(Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:3-7.)。
消化器神経神経内分泌腫瘍 (NET)は20％未満にカルチノイド症候群をおこします。カルチノイド症候群は、門脈系で血中酵素や肝酵素によりセロトニンが分解されると起こり難いため、ほとんどが回腸に発生し肝転移する神経内分泌細胞癌です（肝静脈から体循環に直接入るため）。内分泌腫瘍 (NET)は、やや黄色調の粘膜下腫瘍として認識され、ゆっくり増大する事が多いです。
（Intern Med. 2017;56(3):289-293.）
消化器神経内分泌腫瘍 (NET)の病理組織は、粘膜下に境界明瞭で、索状構造、リボン状構造をした均質な類円形核を有する腫瘍細胞を認めます。免疫染色ではクロモグラニンA染色、シナプトフィジン染色で陽性になります。
オクトレオチドシンチグラフィ(オクトレオスキャン®)が転移診断に有効（増殖能の強い神経内分泌癌はやや集積悪い）
消化器神経内分泌腫瘍 (NET)の治療は、膵・消化管神経内分泌腫瘍（NEN）診療ガイドライン 2019年 第2版により
- 1cm以内で転移が無ければ内視鏡切除
- 転移があれば外科切除、抗がん剤治療
- 177Lu-PRRT（ルテチウムオキソドトレオチド-放射性核種標識ペプチド治療）
カルチノイド症候群
胃神経内分泌癌（胃内分泌細胞癌）
胃内分泌細胞癌・胃神経内分泌癌は、2010年のWHO分類の改訂により，神経内分泌腫瘍の亜型として分類されます。
胃神経内分泌癌は全切除胃癌の0.05％で稀。粘膜下腫瘍類似の形態を示し、小さな潰瘍を伴うこともあります。
胃神経内分泌癌は高分化腺癌、食道扁平上皮癌が深部浸潤してp53変異などを起こした結果、内分泌細胞癌へ分化したものです。内分泌細胞癌は増殖速度が速いため、表層の高分化腺癌は脱落くしていきます。（Gastric Cancer. 2003;6(4):203-9.）
胃神経内分泌癌（小細胞癌）が甲状腺転移した報告があります。[Rom J Morphol Embryol. 2011;52(1):187-92.]
胃混合腺神経内分泌癌（胃腺内分泌癌）
腺癌・神経内分泌癌が併存する腺内分泌癌は、悪性度が極めて高いです。甲状腺転写因子-1[Nkx2.1(TTF-1)]陽性神経内分泌癌細胞成分を伴う胃混合腺神経内分泌癌（胃腺内分泌癌：gastric mixed adenoneuroendocrine carcinoma）の報告があります。[Clin J Gastroenterol. 2015 Apr;8(2):82-7.]
甲状腺機能低下症/橋本病（慢性甲状腺炎）とヘリコバクターピロリ関連萎縮性胃炎から生じた胃腺神経内分泌癌の報告もあります。[Rom J Morphol Embryol. 2017;58(4):1491-1496.]
大腸神経内分泌腫瘍の5年生存率は約95％（日本大腸肛門病会誌 68：61-67，2015）。
大腸神経内分泌癌は、全大腸がんの約0.2%ですが、悪性度が極めて高く、他の臓器に転移しやすく、予後不良です。5年生存率は20％未満（日本大腸肛門病会誌 68：61-67，2015）。
原発性消化管神経内分泌癌は、原発腫瘍切除群すると肝転移巣の治療に関係なく、非切除の場合と比べ全生存期間が改善したとの報告があります(Annals of Surgery: May 9, 2018. doi: 10.1097/SLA.0000000000002809)。
胆嚢原発の神経内分泌腫瘍は稀です。
胆のう腺癌と胆のう神経内分泌癌の混在型胆嚢癌（胆嚢原発混合型腺神経内分泌腺癌）は悪性度が高く、早期より肝・リンパ節転移をきたし予後不良です。
- 胆のう腺癌の一部が深部に浸潤して内分泌細胞癌へと分化する説
- 未分化幹細胞が腺癌と神経内分泌癌の両方に分化する説
が考えられています[Am J Gastroenterol. 1984 Aug;79(8):645-9.]。
胆嚢原発神経内分泌癌の超音波(エコー)画像（Oncol Lett. 2020 Jan;19(1):247-254.）
胆嚢原発神経内分泌癌は、通常の胆のう癌と神経内分泌腺癌の混合型ですので、両方の腫瘍マーカー(CEA, NSE)が上昇します。
神経特異エノラーゼ(NSE) ：神経内分泌細胞由来の腫瘍（小細胞肺癌、甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、インスリノーマなど）で産生される腫瘍マーカーです。
神経内分泌腫瘍（NET）は、ソマトスタチン受容体を持っているため、放射性同位元素（アイソトープ）でラベルしたソマトスタチン様の合成ホルモン（インジウム111標識ペンテトレオチド）と結合します。（ソマトスタチンは、神経内分泌細胞のホルモン分泌を制御するホルモンです）
オクトレオチドシンチグラフィ(オクトレオスキャン®)と言われ、神経内分泌腫瘍（NET）の局在診断・転移診断に有用です（J Nucl Med 33: 652-658, 1992）。
全ての神経内分泌腫瘍（NET）に有用ではなく、
- 陽性率75％以上；膵・消化管神経内分泌腫瘍（NET）（特にガストリノーマ）、非機能性神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、パラガングリオーマ、下垂体腫瘍、肺小細胞癌、髄膜腫
- 陽性率40～75％；インスリノーマ、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌（乳頭癌、濾胞癌）、乳癌、悪性リンパ腫、褐色細胞腫、星状細胞腫、増殖能の強い神経内分泌癌
- サルコイドーシスなど炎症性肉芽腫、関節リウマチなどの炎症性疾患でも陽性
（Neuroendocrinology 90: 184-189, 2009）
かなり有用なのは、膵・消化管神経内分泌腫瘍（NET）と下垂体腫瘍、肺小細胞癌位でしょうか。甲状腺では、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌（乳頭癌、濾胞癌）ともに同率で陽性になるため、意味ない様です。
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,生野区,天王寺区も近く。
