甲状腺機能亢進症/バセドウ病と高血糖緊急症、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖高浸透圧症候群[橋本病 甲状腺エコー検査 長崎甲状腺クリニック 大阪]

糖尿病：専門の検査治療[橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波エコー 長崎甲状腺クリニック大阪]

長崎甲状腺クリニック(大阪)ゆるキャラ 甲Joう君 （動脈硬化した血管に甲状腺が！バセドウ病の甲状腺がモデル）

甲状腺と糖尿病

1型、2型糖尿病を問わず甲状腺疾患の合併が多いとされます[BMC Med. 2016 Sep 30; 14(1):150.][Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Jul;75(1):1-9.]。詳しくは 甲状腺と糖尿病 を御覧下さい。

高血糖緊急症は、

1. 糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）
2. 高血糖高浸透圧症候群（HHS）

に大別されますが、両者は別個のものでなく、インスリン欠乏と脱水にり形成される病態です。インスリン欠乏がメインなら前者、脱水がメインなら後者になります。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病と糖尿病性ケトアシドーシス

甲状腺機能亢進症/バセドウ病では、甲状腺ホルモンの作用により

1. 腸からの糖吸収が亢進；
   ①消化管蠕動運動が亢進
   ②甲状腺ホルモンに反応し腸でのNa+/グルコース共輸送体(SGLT1)の発現が増加（Biochem J. 1998 Sep 15;334 ( Pt 3):633-40.）
    
2. 交感神経、グルカゴン、カテコールアミン、ソマトスタチンの感受性が上昇しグリコーゲン・脂肪分解が亢進
3. 肝臓の糖新生亢進

するために血糖が上昇し、糖尿病が悪化します。脂肪や筋肉などの蛋白分解も亢進し、血液が酸性に傾く糖尿病性ケトアシドーシスを誘発する可能性があります。

一方、糖尿病性ケトアシドーシスは甲状腺クリーゼの原因になります。糖尿病性ケトアシドーシスを治療して、血糖値やアシドーシスは改善しても意識障害が遷延した場合、甲状腺クリーゼを疑います。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病→糖尿病性ケトアシドーシス→甲状腺クリーゼの仮説が提唱されています（Endocr Pract. 2009 Apr; 15(3):254-62.）

甲状腺クリーゼと糖尿病性ケトアシドーシスの合併

甲状腺クリーゼと糖尿病性ケトアシドーシスを合併した報告をまとめると

1. 女性がほとんど（88%）
2. 高体温、頻脈、胃腸障害、精神神経症状を伴っている
3. ほとんどの場合、糖尿病が甲状腺機能亢進症/バセドウ病より先に診断されている
4. 抗甲状腺薬あるいは血糖降下薬の薬物コンプライアンス（服薬アドヒアランス）は全例で悪かった
5. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病、糖尿病いずれも全例でコントロール不良だった
6. 死亡率15%

（BMC Endocr Disord. 2019 May 17;19(1):49.）

APS3A型では血糖上昇が大した事ないのに糖尿病ケトアシドーシスおこす

1型糖尿病合併バセドウ病では、血糖上昇が大した事ないのに糖尿病性ケトアシドーシスをおこす可能性があります。これは、1型糖尿病、甲状腺機能亢進症/バセドウ病ともに異化亢進がおこるため、その相乗効果で糖尿病性ケトアシドーシスになると考えられます。

報告症例①血糖値 243 mg/dL、HbA1c 12.6%、症例②血糖値 281 mg/dL、 HbA1c 6.2% でした。〔糖尿病54（12）：916～921，2011〕

特にSGLT2阻害薬を服用中の場合、尿糖排泄作用のため高血糖にならず正常血糖ケトアシドーシス（Euglycemic diabetic ketoacidosis；EDKA）をおこす可能性があり、1型糖尿病合併バセドウ病なら更にその危険性が増します。

SGLT2阻害薬服用中の

1. 2型糖尿病合併バセドウ病患者
2. 緩徐進行型1型糖尿病（SPIDDM）合併バセドウ病患者

でも正常血糖ケトアシドーシス（EDKA）を起こしたそうです。[Intern Med. 2022 Oct 15;61(20):3069-3075.]

命の危険：糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）

糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）

糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）は主に1型糖尿病のインスリン欠乏で生じる非常に危険な状態です。

※1型糖尿病：膵臓でインスリンを分泌するβ細胞が破壊され、インスリンが極度に低下し、インスリン注射でしか体内インスリンを維持できない状態。

インスリン欠乏には、絶対的不足（インスリン自己注射の中断）と相対的不足（急性感染症・外傷・その他ストレスで通常のインスリン用量では足りないときなど）とがあります。

インスリンに拮抗する膵ホルモン：グルカゴンの作用でケトン体が過剰産生され、血液が酸性に傾きます（アシドーシス）。高血糖による浸透圧利尿・ケトン体排泄は、ナトリウムおよびカリウムを喪失させます（低ナトリウム血症,低カリウム血症）。

また、血液のpHを酸性から正常へ戻そうと、速く深い規則正しい呼吸になります（クスマウル大呼吸：Kussmaul呼吸）。クスマウル大呼吸は尿毒症他の代謝性アシド－シスでもおこりますが、糖尿病性ケトアシドーシスでは、 呼気にアセトン臭（果実臭、甘酸っぱい臭い）があり、眼球が軟かいのが特徴です。患者本人や周りの人が、クスマウル大呼吸を過呼吸・過換気症候群と間違えて、ペーパーバッグ法を行うと致死的な経過を辿ります（素人診断は危険）。

さらに、糖尿病性ケトアシドーシスでは、 上腹部痛および悪心がみられ、急性腹症のように見えますが、腹部に圧痛を認めず、腹部エコー・腹部単純CT でも異常を認めません。

糖尿病性ケトアシドーシスの死亡率は1〜10％です。急性の死因として循環虚脱，低カリウム血症⇒高度の徐脈（30-40/分）、ブルガダ症候群などによる心停止があります。感染症による敗血症も死因です。

ブルガダ症候群

糖尿病性ケトアシドーシスを起こす前に血液中の酸性度[HCO3-(重炭酸イオン)で代用]を予測

AG(アニオンギャップ)＝Na-(Cl+HCO3-)   :  正常のAG=12と仮定すれば、

HCO3-＝Na-Cl-12 ： HCO3-の正常値は25前後なので、通常血液検査のNa・Clから容易に予測できます。しかも、プレ糖尿病性ケトアシドーシスにおけるAGは12以上なので、実際のHCO3-はさらに低いと予測されます。

劇症1型糖尿病

劇症1型糖尿病は急性1型糖尿病の20％を占め、ウイルス感染説が有力。上気道炎（咽頭痛、発熱）、消化器症状（腹痛、悪心嘔吐）から1週以内にインスリンが枯渇、ケトアシドーシスに至ります。膵酵素アミラーゼ・リパーゼの上昇が多く、HbA1C正常/糖尿病の自己抗体(抗GAD抗体・IA-2抗体・ZnT8A)陰性。

ルセオグリフロジン（ルセフィ錠®）で糖尿病性ケトアシドーシス

SGLT2阻害薬 ルセオグリフロジン（ルセフィ錠®）の尿中グルコース排泄促進により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスから糖尿病性ケトアシドーシスに至る場合があります。

試験紙による尿ケトン体半定量は当てにならない

試験紙による尿ケトン体半定量はニトロプルシド法で、アセト酢酸・アセトンのみしか測定できないため、糖尿病性ケトアシドーシスの本体であるβヒドロキシ基酪酸を測定できません。よって、試験紙による尿ケトン体半定量では、糖尿病性ケトアシドーシスを過小評価する事になります。

命の危険：高浸透圧高血糖症候群（高浸透圧高血糖症候群 ：HHS) 

高血糖高浸透圧症候群（Hyperglycemic hyperosmolar syndrome ：HHS) は、高血糖と脱水に基づく高浸透圧血症です。脱水は糖尿病性ケトアシドーシスよりも高度で、ケトーシスは軽度です．飲水行動が減少する高齢者に多く、インスリン分泌が保たれる2型糖尿病に

1. 急性感染症,脳血管障害,心血管障害,手術,ステロイドホルモン投与などのストレス
2. 高カロリー輸液
3. 利尿薬
4. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病

が加わり、高血糖をきたして発症。糖尿病性ケトアシドーシスは急性発症ですが，高血糖高浸透圧症候群は発症まで数日の期間があります．

高血糖（≧600 mg/dL），高浸透圧血症（≧320 mOsm/L），アシドーシスは軽度(pH>7.30，HCO3>18～20 mEq/L)です。

補正Na濃度が

1. 135 mEq/L以下と低値なら、生理食塩水を1時間あたり1L（4～14 mL/kg・BW）より開始
2. 146 mEq/L以上と高値なら、0.45％食塩水（half saline）を4～14 mL/kg・BWで投与

インスリンは少量持続静注法（速効型インスリンを0.1 U/kg/時間で点滴静注）
血清カリウム（K）が3.3 mEq/L未満なら、インスリン投与前に1時間あたり20～40 mEqで3.3 mEq/Lになるまで補充

高齢者が多く、大量輸液による肺水腫・脳浮腫・低カリウム血症を合併することがあります。死亡率は最大40％とされます。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病と高血糖高浸透圧症候群（Hyperglycemic hyperosmolar syndrome ：HHS)

甲状腺機能亢進症/バセドウ病に高血糖高浸透圧症候群（Hyperglycemic hyperosmolar syndrome ：HHS) を合併する場合も同様で、相互で悪化し合い、甲状腺クリーゼに至ります。

糖尿病性ケトアシドーシスの合併と同じく、全身状態の悪化や糖が有効に利用できない異化亢進により、FT3の減少・rT3の増加がおこり、高齢でないけれどもFT4優位に、極端な場合は低T3症候群（ユーサイロイドシック症候群）になります。（J Korean Med Sci. 2006 Aug;21(4):765-7.）（Med Clin (Barc). 1990 Jan 27; 94(3):116-7.）

乳酸アシドーシスの合併

ショック等により組織の低酸素血症を伴う場合、乳酸アシドーシスを合併する事があります。血清乳酸値は5 mmol/L以上になります。[J Crit Care. 2012 Apr;27(2):132-7.][BMJ Case Rep. 2014 Mar 20;2014:bcr2014203594.]

転移性乳癌患者に分子標的薬のAKT阻害剤を投与して、インスリン抵抗性高浸透圧性高血糖症候群に重度の乳酸アシドーシスを合併した報告があります。[JCO Precis Oncol. 2022 Jun:6:e2100428.]

低ナトリウム血症（高浸透圧性低ナトリウム血症）を合併

高血糖があると血漿浸透圧が上昇し、細胞内から水が動員されるため、血清ナトリウム(Na)濃度が低下します（高浸透圧性低ナトリウム血症）。特に、高血糖緊急症（糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖高浸透圧症候群）では著明な低ナトリウム血症になります。[Emerg Nurse. 2012 Nov;20(7):14-8; quiz 19.]

抗利尿ホルモン（バソプレッシン, ADH)は代償性に分泌が高まります。

口喝、多飲、多尿、体重減少と糖尿病特有の症状に加えて低ナトリウム血症の症状も。[Arch Argent Pediatr. 2020 Oct;118(5):332-336.]

血糖が 100 mg/dL 上昇すると血清ナトリウム(Na) が1.6 mEq/L 低下します（N Engl J Med. 1973 Oct 18;289(16):843-4.）。

補正Na濃度＝血清Na濃度 + [1.6 x (血糖値-100)/100]

不足水分量＝体重 x 0.6 x (補正Na濃度-140)/140

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