肝移植と甲状腺(脳死,生体),プロピルチオウラシル(PTU)誘発性劇症肝炎,甲状腺癌[橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック 大阪]
甲状腺：専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科（内分泌骨リ科）で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会 年次学術集会で入手した知見です。
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長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックです。肝臓病自体の治療を行っておりません。
Summary
成人甲状腺機能亢進症/バセドウ病にPTU(プロパジール、チウラジール)投与後、肝不全（劇症肝炎）の頻度は1万人に1人で死亡率が20～30%。抗甲状腺薬(メルカゾール、PTU)による劇症肝炎の最終手段は生体肝移植。脳死肝移植後、免疫抑制剤投与を長期間続け甲状腺乳頭癌が発生。レシピエントの生体肝移植前¹⁸F-FDG-PET/CTで見つかる甲状腺偶発腫瘍は2〜3%、その13.0%は甲状腺癌。肝不全を合併する甲状腺癌患者に対する生体肝移植は一般的に禁忌。生体肝移植ドナーの術前検査¹⁸F-FDG-PET/CTで甲状腺微小乳頭癌が見つかった時、自動的にドナー失格に。
Keywords
甲状腺機能亢進症,バセドウ病,PTU,肝不全,劇症肝炎,生体肝移植,脳死肝移植,甲状腺癌,レシピエント,ドナー
日本では独自の死生観から脳死移植のドナー（臓器提供者）登録は、海外に比べて極端に少なく、移植希望者（レシピエント）が移植ネットに登録しても順番は回ってきません。そのため発展したのは、拒絶反応が起こり難い血縁者からの生体肝移植で、皮肉にも日本の技術は海外を大きく引き離しています。
しかし、生体肝移植にも様々な問題があります。ドナーは健康人である事が必須で、いくら腹腔鏡で極力負担を掛けずにドナー肝臓を摘出すると言っても、①全身麻酔のリスク、②肝臓が再生するまでの1年間、感染や合併症のリスクが生じます。2003年にはあろう事かドナーが死亡する事故が起こり、健康な人間から肝臓を取り出す事に WHO（世界保健機構）は警告まで出しています、しかし、生体肝移植の件数は一向に減りません。
脳死肝移植であれ生体肝移植であれ、甲状腺関連の成人肝移植の適応は、
- プロピルチオウラシル（PTU；プロパジール、チウラジール)誘発性劇症肝炎
- 無セルロプラスミン血症(aceruloplasminemia；ウィルソン病、Wilson病)
- 多発性肝嚢胞；肝実質が少量しかないIII型が適応
- 原発性硬化性胆管炎
- C型肝炎ウイルス性肝硬変；肝移植の適応として最多
などです。断酒不能なアルコール性肝硬変は成人肝移植の適応になりません。
レシピエントにおける最大の手術合併症は、血管吻合不全による不正出血で、全体の20％を占めます。長年の肝硬変で血管壁がもろくなっています。
抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)で劇症肝炎、黄疸等の重篤（重症）肝障害をおこすことがあります。特にプロピルチオウラシル（PTU；プロパジール、チウラジール)で起きやすく、成人の甲状腺機能亢進症/バセドウ病にPTU(プロパジール、チウラジール)投与した場合、肝不全（劇症肝炎）の頻度は10,000人に1人で、死亡率が20～30%とされます。
抗甲状腺薬による劇症肝炎の最終手段は、生体肝移植です。[抗甲状腺薬の副作用と対策. 新しい診断と治療のABC 25 甲状腺疾患（改訂第2版） 164-173. 2012]（Int J Endocrinol. 2010;2010:910636.）
プロピルチオウラシル誘発性劇症肝炎が妊娠中期に発症し、肝臓移植と甲状腺摘出を同時にした信じられないケースが複数報告されています（J Med Case Rep. 2011 Sep 19;5:461.）（Transplant Proc. 2018 Dec;50(10):3995-3999.）
最近では、人工肝臓でプロピルチオウラシル（プロパジール、チウラジール)誘発性劇症肝炎をしのいだ報告もあります（Ther Clin Risk Manag. 2017 Jan 11;13:65-68.）。
脳死肝移植後、免疫抑制剤投与を長期間続けると悪性腫瘍発生頻度が高くなります。甲状腺乳頭癌に限らず、癌に対する腫瘍免疫が低下するのが原因とされます。臓器移植後の生存率が向上し、長期生存する患者が増えれば、癌の発生も必然的に増えます（Liver Transpl 2008 ; 14 : 1588－1597）。
肝移植後の悪性腫瘍の合併は移植患者の8.8％で、皮膚癌が最も多く（32.8％）、次いで悪性リンパ腫（28％）、肺癌（8.8％）、甲状腺癌（2.4％）です（Liver Transpl 2002 ; 8 : 285－291）
臓器移植後の甲状腺癌の標準罹患比は3.8倍（95％信頼区間＝1.4～8.2） とされます。（Br J Cancer 2003； 89：1221－1227）
甲状腺乳頭癌が発生するのは、脳死肝移植後10年以上との報告があります。（日臨外会誌 74（3），636―639，2013）
肝細胞がんに対する生体肝移植の保険適用は、「ミラノ基準」に準じて
- 非代償性肝硬変(Child分類C)
- 遠隔転移と血管侵襲を認めない
- 5cm以下が1個、または、3cm以下3個以下
肝不全に（肝臓がん以外の）他臓器がんを合併する（当然、甲状腺癌も含む）患者に対して生体肝移植を行うのは、一般的に禁忌です[J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2020 Apr;27(4):200-210.]。
しかし、遠隔転移がない低リスク甲状腺分化癌（乳頭癌・濾胞癌）の予後は悪くないので、場合によっては生体肝移植もあり得ます。[Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):42-47.][J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2020 Apr;27(4):200-210.][J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2020 Apr;27(4):200-210.]
生体肝移植と同時に甲状腺切除術を施行した報告があります。最も、濾胞性腫瘍で術前に診断が付かず、術後に濾胞癌と判明したため、生体肝移植時には「肝不全合併他臓器がん」に該当しなかったところがミソです（生命倫理委員会によってはgo signが出なかった可能性もありますが）。（第62回 日本甲状腺学会P29-1 濾胞性腫瘍に対して、生体肝移植と同時に甲状腺左葉切除術を施行し濾胞癌であったことが判明した一例）
また、生体肝移植前の¹⁸F-FDG-PET/CTによって見つかるレシピエントの甲状腺偶発腫瘍は2〜3%で、そのうちの13.0%は甲状腺癌とされます。甲状腺がんの根治的治療が可能なら、それに続いて生体肝移植を遅滞なく行う海外施設もあります（日本では生命倫理委員会がうるさいため無理でしょう）。[Ann Transplant. 2022 Feb 8:27:e934988.]
生体肝移植前のCTおよびFDG-PETによって見つかったレシピエントの甲状腺乳頭癌 超音波(エコー)画像[Ann Transplant. 2022 Feb 8:27:e934988.]
生体肝移植前のCTおよびFDG-PETによって見つかったレシピエントの甲状腺乳頭癌 ¹⁸F-FDG-PET/CT[Ann Transplant. 2022 Feb 8:27:e934988.]
生体肝移植ドナーは健康人であることが条件です。生体肝移植ドナーの術前検査で甲状腺微小乳頭癌が見つかった時、自動的にドナー失格となります。甲状腺微小乳頭癌の予後は悪くないので、レシピエントが生命にかかわる状態なら、甲状腺内にとどまっている甲状腺微小乳頭癌に限り生体肝移植ドナーに認めても良いとの意見もあります（Transplant Proc. 2003 Sep;35(6):2160-2.）。しかし、浸潤型微小乳頭癌も存在するので難しい所です。
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区、住吉区、阿倍野区、住之江区、松原市、生野区、天王寺区も近く、堺市、羽曳野市、八尾市、東大阪市、生野区、浪速区も圏内。
