低血糖症（各論）;インスリノーマ（インスリン産生腫瘍）,機能性低血糖症,薬剤性,詐病性,ケトン性低血糖症,成人発症Ⅱ型シトルリン血症[長崎甲状腺クリニック ]

内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺専門・内分泌代謝の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学附属病院(現、大阪公立大学附属病院) 代謝内分泌病態内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。

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食原性低血糖症：過剰なダイエット、肉体労働なのに糖分摂取が少ないなど

過剰なダイエット、肉体労働なのに糖分摂取が少ない等が原因でおきるのは食原性低血糖症。

食原性低血糖症では主に肝臓のグリコーゲンが分解され、血中グルコース濃度が維持されます。絶食後、10数時間で肝臓のグリコーゲンは枯渇するため、

1. 脂肪を分解して生じる遊離脂肪酸・グリセロール
2. 骨格筋が分解されて生じたアミノ酸・乳酸・ピルビン酸

を利用して、脂質酸化や糖新生を行いエネルギーを確保します。結果、

1. 遊離脂肪酸から肝臓でケトン体が生成されてケトーシスに、最悪ケトアシドーシスになる
2. 乳酸は肝臓に運ばれてグリコーゲンに再合成。（筋肉は分解されて筋力低下、将来、サルコペニアに）
3. アミノ酸は肝臓での糖新生に利用される（筋肉は分解されて筋力低下、将来、サルコペニアに）

中枢神経系は、グルコースを唯一のエネルギー源としていますが、絶食が長期になると一部の脳ではケトン体が利用されます（非常時のセイフティーモードですが、ギリギリの綱渡りです）。

機能性低血糖症

機能性低血糖症の最も代表的な原因は、糖質の過剰摂取です。菓子類やジュースに含まれる糖分は、身体が即時に対応できる量を超えています。更に、白米や食パンなどの精製穀物も、ビタミン・ミネラル豊富な外殻をそぎ落としているため、糖質の塊なのです。過剰な糖質は、元来身体が備えている代謝機能への負担となります。

膵臓はインスリンを分泌し、血中のブドウ糖濃度を安定させています。しかし、繰り返し飛び込んでくる過剰な糖質への対応に疲弊した膵臓は、分泌するインスリンの量を制御出来なくなり、必要以上に血糖値が下げります（機能性低血糖症）。

カフェイン・アルコール・タバコ等も、即時に血糖を上げる作用があるため、機能性低血糖症の危険因子になります。[J Diabetes Investig. 2021 Apr;12(4):651-657.]

機能性低血糖症の治療は、

1. エネルギー補給におけるタンパク質の割合いを増やす
2. 腸からの糖吸収を緩やかにするため、食物繊維を増やす
3. 血糖値が落ち込みやすくなる前の、食後3時間を目安に糖質を取る
4. 補助療法としてビタミンＣ・カルシウム・マグネシウムを使う場合がある

[Diabetes Metab. 2000 Nov;26(5):337-51.][Endocrinol Metab Clin North Am. 1989 Mar;18(1):185-201.]

インスリノーマ （インスリン産生腫瘍）

インスリノーマとは

インスリノーマの症状

インスリノーマでは、恒常的なインスリン過剰分泌により低血糖を来します。インスリノーマの低血糖は空腹時に起きる場合が多いですが、食後に起きる場合もあります。また、高血糖に肥満を伴う事があります。明らかな肥満まで行かなくとも、体重増加を伴い、

1. 低血糖を避けるため食事の頻回摂取
2. インスリン自体の脂肪蓄積作用（脂肪同化作用）

などが考えられます。[Endocrinol Metab Clin North Am. 2003 Dec;32(4):895-914.]

肥満をおこしたインスリノーマ

インスリンの作用、および低血糖による過食で肥満を来したインスリノーマでは、耐糖能異常によりHbA1Cや75g-OGTTが糖尿病型になることがあります。（第207回近畿地方会:P140,耐糖能異常を合併したインスリノーマの1例)

インスリノーマで肥満があれば、HbA1Cは高目に出る可能性があります。[Dtsch Med Wochenschr. 1999 Mar 5;124(9):248-52.]

インスリノーマの診断

インスリノーマの診断は、

1. 24時間持続ブドウ糖モニター
    
2. 12時間の絶食後、空腹時血糖とインスリン（あるいはCペプチド）を測定します。血糖値が 50 mg/dL以下、インスリンやCペプチドが高ければ（インスリン 6 μU/mL、Cペプチドが0.6 ng/mL 以上）、インスリノーマを疑って膵臓を精査します。インスリンは高くなくても、Fajans指数（インスリン/血糖）が、9時間以上の絶食後0.3以上になります
    
   
3. インスリノーマは腹部ダイナミックCT の早期相で濃染。腹部MRIでは膵癌と同様にT1 強調画像で低信号、T2 強調画像で高信号だが、ダイナミックMRI動脈相で造影されるため鑑別可能。
    
4. インスリノーマらしき腫瘍がみつかれば、EUS-FNA(超音波内視鏡での穿刺細胞診)で、腫瘍細胞を採取します。膵島細胞が見つかればほぼ確実。
    
5. さらに診断を確定するため、
   絶食試験(24時間以内で2/3，72時間以内でほぼ100％に低血糖発作を誘発)
   Ca負荷試験・選択的動脈内Ca注入試験(上腸間膜動脈・脾動脈・背側膵動脈にCa注入して刺激を与え、血中インスリンを測定)等を大阪公立大学（旧 大阪市立大学病院） 代謝内分泌内科で行います。

インスリノーマ 腹部単純MRI T1WI 強調画像で低信号、T2WI 強調画像で高信号[Journal of Clinical and Translational Endocrinology: Case Reports 19 (2021)100075]

インスリノーマの治療

1. 可能な限り手術で摘出
2. ジアゾキシド（アログリセム®：高インスリン血性低血糖症治療薬）
3. エベロリムス（アフィニトール®）、スニチニブ（スーテント®）：腎細胞がんに適応のあるmTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）阻害薬（アフィニトール®）、スニチニブ（スーテント®）は膵神経内分泌腫瘍（ほぼインスリノーマを指します）にも有効です。
   mTORは細胞増殖シグナルや血管発育シグナルを中継するものです。mTOR阻害薬は高率に薬剤性間質性肺炎・感染性肺炎をおこし厄介です。

インスリノーマ関連タンパク質1(INSM-1)は甲状腺髄質癌(MTC)のマーカー

インスリノーマ関連タンパク質1(INSM-1)は、小細胞肺癌や膵内分泌腫瘍などで発現されます。甲状腺髄質癌(MTC)の穿刺細胞診検体の93.75%にINSM-1発現を認め、診断に有用なマーカーと考えられます[J Am Soc Cytopathol. 2020 May-Jun;9(3):185-190.][Cell Oncol (Dordr). 2020 Jun;43(3):367-376.]。

甲状線機能亢進症・甲状線機能低下症

甲状腺でも低血糖 を御覧ください

アルコール性低血糖/アルコール性ケトアシドーシス

アルコール性低血糖

アルコール性ケトアシドーシスは、食事のほとんどをアルコールが占める人に起こります。

アルコールは肝臓の糖新生を減少させるため、低血糖になります。代わりに体脂肪が燃焼してケトン体が増え、血液が酸性に傾くアルコール性ケトアシドーシスに至ります。ビタミンB1欠乏による乳酸アシドーシスも合併し、急激なショック・意識障害を起こして死亡するケースも多々あります。（詳細はアルコール性ケトアシドーシス）

低血糖をおこす薬剤

糖尿病の薬を除き、以下の薬で薬剤性低血糖を引き起こす事があります。特に高齢者・腎機能低下した人で起こりやすい。

1. 不整脈の薬：
   ジソピラミド(リスモダン®,ノルペース®)
   シベンゾリン（シベノール®）：クラスIa群の抗不整脈薬で、膵β細胞のATP感受性K+チャンネルを閉鎖し、インスリン分泌を促進
   ソタロール：クラスⅢ群の抗不整脈薬で、低血糖症状をマスクするおそれがあります
    
   
2. ニューキノロン系抗生剤：レボフロキサシン（クラビット®）①膵β細胞のATP感受性K+チャンネルを閉鎖し、インスリン分泌を促進、②末梢組織でのインスリン感受性を亢進
    
3. 降圧薬のARB（アンジオテンシンII受容体拮抗薬）：インスリン抵抗性改善薬の塩酸ピオグリタゾン(アクトス®)と同様に｢チアゾリジン環｣を構造式の中に持っています
    
4. プレガバリン（商品名：リリカカプセル）
    
5. 切迫流早産治療薬 リトドリン（ウテメリン®）：β2刺激作用
    
6. パーキンソン病治療薬セレギリン塩酸塩（エフピー®）：脳内ドーパミン代謝を抑制しますが、低血糖がおこる原因は不明。筆者は、脳下垂体からのTSH(甲状腺刺激ホルモン)分泌を抑制するためと考えています。

詐病性低血糖症

詐病性低血糖症は、医療従事者や糖尿病患者の家族に多い。ダイエット目的（実は下がった血糖は脂肪になって体に付くので逆効果ですが・・・）や糖尿病に対する過度の恐怖から、インスリン注射・経口糖尿病治療薬を自己判断で使用し、効き過ぎて低血糖こなる病態です。

(かなり稀)異常な偏食・異常行動は成人発症Ⅱ型シトルリン血症

常染色体劣性遺伝による成人発症Ⅱ型シトルリン血症とは、アンモニアを処理する肝酵素（アルギノコハク酸合成酵素）の先天的異常です（両親はいとこ結婚など近親婚が多い）。染色体7q21.3に座位するSLC25A13 遺伝子異常が原因[Nat Genet. 1999 Jun;22(2):159-63.]。アンモニア処理回路が停滞し、高シトルリン血症・高アルギニン血症（アミノ酸分析にて診断）をおこします。

SLC25A13変異のヘテロ接合体は約50～80人に1人と非常に多く、ホモ接合体の頻度は17000人に1人と、それなりに多い。しかし、食癖を変化させて発症を回避するよう適応している患者も多いため、実際の発症頻度は10～20万人に1人。[J Hum Genet. 2002;47(7):333-41.]

青年期までの成人発症Ⅱ型シトルリン血症は、

1. 食癖異常；高脂肪高蛋白低糖質の頻回摂取、特にアスパラギン酸やアルギニンが多い豆類・乳製品・卵を好み、細胞内NADHが上昇する米飯や甘いもの・アルコールを嫌う
   ※糖質の過剰摂取で生命に危険が及びます。
    
2. 成長障害（体重増加不良）
    
3. 検査所見は、軽度の肝機能異常

成人期には、肝不全から来る高アンモニア血症（けいれん、精神症状、異常行動など）、肝臓での糖新生低下による低血糖症をおこします。高脂血症、脂肪肝、肝癌、膵炎も起こります。

ヨード（ヨウ素）有機化障害（遺伝性甲状腺機能低下症）に成人発症Ⅱ型シトルリン血症を合併した報告があります[Nihon Rinsho. 1974 Jul 10;32(7):2439-42.]。

血清アンモニア濃度は朝や絶食では低くなり、夕方から夜間に高くなる

成人発症Ⅱ型シトルリン血症の治療は、肝移植（家系内の健常人がドナーとなることが多い）。正常なアルギノコハク酸合成酵素を持った肝臓を移植するのがベストな選択。

[Appl Clin Genet. 2018 Dec 12;11:163-170.][Mol Genet Metab. 2004 Apr;81 Suppl 1:S20-6.]

ケトン性低血糖症

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

• 甲状腺編
• 甲状腺編 part2
• 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等

も御覧ください

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,生野区も近く。