副甲状腺機能亢進症、副甲状腺腺腫の診断[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波エコー検査 長崎甲状腺クリニック 大阪]
内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)
甲状腺専門・内分泌代謝の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学医学部附属病院 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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- 高カルシウム血症は原発性副甲状腺機能亢進症
- 原発性副甲状腺機能亢進症の診断（本ページ）
Summary
副甲状腺機能亢進症の診断。副甲状腺ホルモン測定①インタクトPTHは最も高感度だが不安定。腎機能が悪いと実際より低値、PTH活性を反映しない②ホールPTHはホルモン活性を持つ完全体PTHで、腎機能に影響されず。副甲状腺超音波エコー検査で副甲状腺腫瘍の位置を特定。造影CT、99m-Tc MIBIシンチグラフィー,MIBI-SPECTで再確認(縦隔内、食道背側、喉頭背側の異所性副甲状腺腫に有用)。甲状腺内で甲状腺腫瘍と鑑別難しい時、穿刺細胞診（salt and pepper状クロマチン核の神経内分泌細胞を認める）と針先洗浄液でPTH測定(FNA-PTH)。
Keywords
副甲状腺機能亢進症,診断,副甲状腺ホルモン,インタクトPTH,ホールPTH,超音波,検査,副甲状腺腫,造影CT,MIBIシンチグラフィ
副甲状腺ホルモン(PTH)測定
- インタクトPTH(intact-PTH)：迅速に測定結果が出る現在の主流です。特に、手術中に副甲状腺腫瘍を残らず摘出できたか否かの判定に有用[BMC Surg. 2019 Apr 24;18(Suppl 1):124.]。
最も高感度だが、不安定で、分解され易い[Ann Endocrinol (Paris). 2015 May;76(2):128-33.］。
腎機能が悪いと、実際より低い値になります（偽低値）[Clin Chem. 2021 Jun 1;67(6):843-853.]。
ECLIA法で測定するため、時に偽高値になる事があります[血清Ca 9.3 mg/dL なのにintact PTH 285 pg/mL（<60）]。（第61回 日本甲状腺学会 O16-5 高PTH血症を呈した一例）
1～6番目のアミノ酸が欠けてホルモン活性を持たないPTHも同時に測定してしまうため、副甲状腺ホルモン(PTH)活性を反映しません。
- ホールPTH(全長PTH)：腎機能に影響されません。ホルモン活性を持つ完全体のPTH(1～84番目のアミノ酸が1つも欠けていない全長PTH)のみを測定する点が、インタクトPTHと異なります。いわば、生物活性型PTHです。
測定に時間を要するのが難点。[Clin Calcium. 2004 Sep;14(9):55-6.][Clin Chem. 2021 Jun 1;67(6):843-853.]
- 副甲状腺ﾎﾙﾓﾝ関連蛋白(PTHrP)：悪性腫瘍(甲状腺未分化癌、肺癌,食道癌,口腔・頭頸部癌,子宮内膜がん(子宮体癌)/卵巣明細胞癌(PTHrP産生明細胞癌),乳癌,膵癌,肝細胞癌,腎臓癌(腎細胞癌),膀胱癌,成人T細胞性白血病,悪性リンパ腫など)から分泌される副甲状腺ホルモン(PTH)の類似体で、骨吸収サイトカインIL-1, IL-6 [インターロイキン(Interleukin)-6], TNF-alphaとともに高カルシウム(Ca)血症をおこします。
ホールPTHは生理活性型PTHで、PTHの作用そのものを反映します。
(➸)原因となる副甲状腺腺腫、副甲状腺癌、副甲状腺過形成をデジタルハイビジョン超音波診断装置で診断。エコーでは、甲状腺とのインピーダンスの違いにより、甲状腺-副甲状腺境界部に線状高エコーが生じます(右図の↓)。内部は中心血流を認め、リンパ節でないのが分かります。
典型的な副甲状腺腺腫 超音波（エコー）画像
典型的な副甲状腺腺腫 超音波（エコー）画像
典型的な副甲状腺腺腫 超音波（エコー）画像 ドプラーモード
ケース①
離れた位置の副甲状腺腺腫 超音波（エコー）画像；定位置より外れた所にある事も
離れた位置の副甲状腺腺腫超音波（エコー）画像 ドプラーモード
ケース② 右腕頭動脈分岐部上の副甲状腺腫
右腕頭動脈分岐部上の副甲状腺腺腫 超音波（エコー）画像 ドプラーモード；頸動脈と鎖骨下動脈が分岐する位置にあります
右腕頭動脈分岐部上の副甲状腺腺腫 超音波（エコー）画像 ドプラーモード；頸動脈と鎖骨下動脈が分岐する位置にあります
ケース①
辺縁のみ低エコー（黒）、中心部は等エコー（白）で、あたかもリンパ節の様な形
しかし、辺縁の低エコー（黒）は血流豊富、中心の等エコーゔ部（白）は血流を認めず、リンパ節と逆の血流パターン
結果として中心の等エコー（白）は線維化と考えられます。
ケース②
リンパ節でなく副甲状腺；全体的に低エコー（黒）、リンパ門は認めず。
リンパ節でなく副甲状腺 ドプラーモード；水平断（右）の血流（血管の走行）から副甲状腺なのが分かります。リンパ節の血流なら写真の血流信号を90度時計回りに回転した位置に来ます。
リンパ節でなく副甲状腺 ドプラーモード (拡大)；拡大すると血流信号が更に明確になります。
球状に近い形で、あたかも副甲状腺癌の様に見えるが副甲状腺腫
副甲状腺癌の様に見えるが副甲状腺腫 ドプラーモード
甲状腺腺腫様結節と鑑別が難しい副甲状腺腫；甲状腺の内部か外か微妙な位置にある。腫瘍内部は低エコーながら甲状腺実質と同じような見え方で、甲状腺腺腫様結節と考えてしまう。
甲状腺腺腫様結節と鑑別別が難しい副甲状腺腫 ドプラーモード；腫瘍の内部を貫通する栄養血管がなく、やはり甲状腺腺腫様結節のように見える。
甲状腺腺腫様結節と鑑別が難しい副甲状腺腫(拡大)；腫瘍内部は低エコーながら甲状腺実質と同じような見え方で、甲状腺腺腫様結節と考えてしまう。
甲状腺腺腫様結節と鑑別が難しい副甲状腺腫 (拡大)ドプラーモード；腫瘍の内部を貫通する栄養血管がなく、やはり甲状腺腺腫様結節のように見える。
微小副甲状腺腫；血清カルシウムは正常範囲内の上限だが、脱水などの影響で上限を超える場合もある。骨密度は正常で、腎結石（腎臓結石）もない。
微小副甲状腺腫(拡大)
微小副甲状腺腫(拡大) ドプラーモード
縦隔伸展した機能性副甲状腺のう胞腺腫；縦隔まで伸びる巨大なのう胞性腫瘤（嚢胞性腫瘤）。
一見、非機能性副甲状腺のう胞に見えますが、以下の通り、外側にわずかな実質を認め、内部血流も確認できます。
機能性副甲状腺のう胞腺腫と呼ぶのが妥当です。
縦隔伸展した機能性副甲状腺のう胞腺腫 ドプラーモード
縦隔伸展した機能性副甲状腺のう胞腺腫 ドプラーモード（拡大）
超音波（エコー）検査で見つからない副甲状腺は、
- 縦隔内
- 食道背側
- 喉頭背側
に存在する場合です。
副甲状腺腫瘍 造影CT画像
99m-Tc MIBIシンチグラフィー
造影CTで副甲状腺腫瘍の位置を再確認します。
99m-Tc MIBI（メトキシイソブトリソニトリル）シンチグラフィー, 99m-Tc MIBI-SPECTで99m-Tc MIBIを取り込めば副甲状腺腫瘍と診断できます。
原発性副甲状腺機能亢進症手術症例の2.6-6.8%は、定位置にない異所性副甲状腺腫です。縦隔などエコーが届かない場所にある異所性副甲状腺腫に、造影CT, 99m-Tc MIBI-SPECTは有用です。
[長崎甲状腺クリニック(大阪)では大阪市立大学医学部附属病院 代謝内分泌内科に依頼します]
甲状腺分化癌（乳頭癌、濾胞癌）でも初期相は集積あり
Tc-99m MIBIシンチグラフィーの初期相は甲状腺分化癌（乳頭癌、濾胞癌）でも集積が認められますが、後期相では洗い流され集積は無くなります（Endocrine Journal 1998, 45 (1), 61-67）（Korean J Intern Med. 2015 Jul;30(4):556-7.）。
甲状腺乳頭癌でも初期相は集積り、後期相はほとんど洗い流されるが少しの集積ある（赤矢印）、副甲状腺腺腫は後期相も集積強い（緑矢印）。（Endocrine Journal 1998, 45 (1), 61-67）
甲状腺濾胞癌の集積（青矢印）甲状腺濾胞癌切除後現れた副甲状腺腫の集積（緑矢印）（Korean J Intern Med. 2015 Jul;30(4)556-7.）
甲状腺良性結節ではTc-99m MIBIの集積が低いのに対して、初期相だけとは言え甲状腺癌では強く集積します。これを利用して甲状腺結節の良悪性を判定しようとする研究があります。（Nuklearmedizin. 2019 Jun;58(3):258-264.）（Nucl Med Rev Cent East Eur. 2021;24(2):118-119.）
副甲状腺を疑われる結節が甲状腺内にあって、どうしても甲状腺腫瘍と鑑別できない時、穿刺細胞診と同時に針先洗浄液(1mLの生理食塩水を使用)のPTH測定(FNA-PTH)を行う[Ann Med Surg (Lond). 2016 Feb 8:6:64-7.]。FNA-PTHのカットオフ値はintactPTH>103 pg/mL で、感度・特異度ともに100%。(Eur J Endocrinol. 2012 Dec 10;168(1):49-58.)
ただし、副甲状腺は被膜が破れやすく、針に沿った副甲状腺細胞のばらまき・出血があるため、FNA-PTHは最後の手段です。特に副甲状腺癌 は播種しやすく、針に沿って癌細胞をばらまく危険があるため禁忌。(米国のメイヨークリニックをはじめ、イタリア、ポルトガルなどでFNA-PTHの統計を報告していますが、実際に播種した例は1例もないようです。出血の危険は甲状腺腫瘍と同じです[Endocrine Practice 07/2012; 18(4):441-9.])
隈病院では、FNA-PTHを多数おこなっているものの、甲状腺の中にある/甲状腺に接している副甲状腺腫は、甲状腺組織がバリケードになり、播種しないとの事でした（隈病院の第15回隈病院甲状腺研究会）。図は、セミナー時、隈病院の工藤 工 （くどう たくみ）先生が提示されたものです。
測定する副甲状腺ホルモン(PTH)はインタクトPTHとホールPTHの2つがありますが、隈病院の工藤先生によるとどちらでも良いそうです[副甲状腺のう胞（副甲状腺嚢胞）はホールPTHの方がよいとの事」。
選択的静脈サンプリング検査は侵襲性が高く、日常的には行われません。超音波（エコー）検査、造影CT検査、99m-Tc MIBIシンチグラフィー/99m-Tc MIBI-SPECTの組み合わせで診断できるため、選択的静脈サンプリング検査まで行う事は普通ありません。大阪市立大学(大阪公立大学)附属病院では見た事がありません。それでも診断できなければ、FNA-PTHの方が余程簡単です。
以上から、選択的静脈サンプリング検査の有効性にはかなりの論争がありますが、
- 甲状腺内副甲状腺腫に有用な場合があります[第 30 回 臨床内分泌代謝 Update Proceedingより]
- 副甲状腺摘出手術後も副甲状腺ホルモンが低下せず、あるいは再上昇した場合の局在診断に有用。[Laryngoscope. 2018 Nov;128(11):2662-2667.][Ann Surg. 1996 Sep;224(3):308-20; discussion 320-1.]
[Acta Radiol Open. 2018 Feb 28;7(2):2058460118760361.]
血清カルシウム・リン値正常、副甲状腺ホルモン(PTH)濃度も正常の副甲状腺腺腫が存在します。甲状腺超音波(エコー)検査で偶然見つかるケースがほとんどで、さほど大きくないためCT/MRIでは見えない場合が多いです。もちろん、副甲状腺機能亢進していないため治療適応にはなりません。副甲状腺ホルモン(PTH)合成能が低い副甲状腺腺腫ですが、年次フォローするとサイズが増大して、高カルシウム血症・副甲状腺機能亢進症に進展することもあります。[World J Surg. 2017 Jan;41(1):122-128.][Aust N Z J Med. 1998 Apr;28(2):173-8.]
血清カルシウム・リン・副甲状腺ホルモン(PTH)濃度正常の副甲状腺腺腫と鑑別すべき病気は、
- ビタミンD欠乏による副甲状腺過形成；25-(OH) ビタミンD （25ヒドロキシ ビタミンD）が低下
- 慢性腎不全による副甲状腺過形成（腎性副甲状腺機能亢進症）；腎機能障害がある
- 実はただのリンパ節、頚部異所性甲状腺、排液後縮小した甲状腺のう胞腺腫（甲状腺嚢胞腺腫）、甲状腺腺腫様結節
血清カルシウム・リン・副甲状腺ホルモン(PTH)濃度正常の副甲状腺腺腫
血清カルシウム・リン・副甲状腺ホルモン(PTH)濃度正常の副甲状腺腺腫 ドプラーモード
原発性副甲状腺機能亢進症で、異所性副甲状腺腫は6.8％です（日臨外会誌 2002；63：2353―2357）。咽頭後・食道背側・甲状腺内・頸動脈下・前または後縦隔内・大動脈弓/心臓周囲など、どこにでもできる可能性がある（日臨 1995；53： 920―924） 。
甲状腺内副甲状腺腫は、原発性副甲状腺機能亢進症の1.4 ～ 2.1％を占めます[Surgery. 2009 Dec;146(6):1144-55.]。
甲状腺内副甲状腺腫は、超音波(エコー)検査で甲状腺腫瘍と形態的に鑑別できない場合があります（実際は下の写真のように診断できていますが・・）。特徴的な超音波(エコー)所見は、腹側の高エコーで感度86％、特異度100％です[Surgery. 2012 Dec;152(6):1193-200.]。さらに、99m-Tc MIBIシンチグラフィーで取り込み（集積）があれば甲状腺内副甲状腺腫と診断できます。
99m-Tc MIBIを取り込まない甲状腺内副甲状腺腫もあるため、穿刺細胞診を行い、針先洗浄液でインタクトPTHを測定(FNA-PTH)。甲状腺内副甲状腺腫は、甲状腺が周囲にあるため、針に沿った副甲状腺細胞のばらまき（播種）・出血の危険が少なくなります。
甲状腺内副甲状腺腫 超音波(エコー)画像
甲状腺内副甲状腺腫 ドプラーモード
甲状腺内副甲状腺腫 超音波(エコー)画像
甲状腺内副甲状腺腫 ドプラー
甲状腺内副甲状腺腫 超音波(エコー)画像 ドプラー
甲状腺内副甲状腺腫に穿刺細胞診をおこなった場合、索状配列で、甲状腺髄様癌のようなsalt and pepper状クロマチンの核を持つ神経内分泌細胞を認めます。
免疫染色すると甲状腺由来のTTF-1陰性、副甲状腺由来のクロモグラニンA陽性です。(Korean J Pathol. 2013 Oct;47(5):466-71.)
副甲状腺腺腫 細胞診；副甲状腺腺腫は、甲状腺髄様癌と同じ系列の内分泌細胞なので
- ごま塩状（salt and pepper状）クロマチンの核を持つ
- 紡錘形細胞
核の大小不同は普通に存在します。
副甲状腺腺腫 細胞診（異型細胞、紡錘形細胞）8%に認めます。
副甲状腺腺腫 細胞診 （核内封入体）4%に認めます。副甲状腺癌と言う訳ではありません。
副甲状腺腺腫 細胞診 （クロモグラニンA染色陽性、TTF-1染色陰性）
副甲状腺腺腫は、まれに大細胞型、乳頭形成を認めますが、甲状腺乳頭癌ではありません。（Coll Antropol. 2010 Mar;34(1)25-9.）
腺腫様甲状腺腫に合併する甲状腺内副甲状腺腫
腺腫様甲状腺腫に合併する甲状腺内副甲状腺腫は、腺腫様結節と鑑別が難しいだけでなく、多腺性（5-6腺）のケースがあります。
（第55回 日本甲状腺学会 P2-09-10 バセドウ病と甲状腺内副甲状腺腫を合併した1 例）[頭頸部外科 24(2):207-216, 2014]
縦隔内異所性副甲状腺腺腫は、原発性副甲状腺機能亢進症の約2％（内分泌外科 1999； 16：273―277）で、頚部超音波(エコー)検査で見つかりません。胸部造影CT, 99m-Tc MIBIシンチグラフィー/99m-Tc MIBI-SPECTが有用です。見つかれば、胸腔鏡下縦隔腫瘍摘除術を行いますが、、胸腺組織や脂肪織に埋没しているため、術中に探すのが難しい事があるようです。
(写真；Head Neck. Author manuscript; available in PMC 2015 Jun 1.より改変)
副甲状腺腺腫のように見えるも、実はただのリンパ節
副甲状腺腺腫との違いとして、リンパ節では
- 内部血流が無く
- リンパ門が存在します（ここだけ血流があります）
ケース①②
副甲状腺腺腫と同じ位置（写真では右甲状腺の下極）にあり、副甲状腺腺腫のように見えるも、実はただのリンパ節。内部の白い（高エコーの）線状組織はリンパ門です（コーヒー豆サイン）
副甲状腺腺腫と同じ位置（写真では右甲状腺の下極）にあり、副甲状腺腺腫のように見えるも、実はただのリンパ節。
ケース③
副甲状腺腺腫と同じ位置（写真では右甲状腺の下極）にあり、副甲状腺腺腫のように見えるも、実はただのリンパ節。内部の白い（高エコーの）線状組織はリンパ門です（コーヒー豆サイン）
副甲状腺腺腫と同じ位置（写真では右甲状腺の下極）にあり、副甲状腺腺腫のように見えるも、実はただのリンパ節。内部に血流を認めません。
右上部背側 副甲状腺でなくリンパ節
副甲状腺腺腫のように見えるも、実は異所性甲状腺
副甲状腺腺腫と同じような位置（写真では右甲状腺の下極）にあり、副甲状腺腺腫のように見えるも、実は頚部異所性甲状腺です。
副甲状腺腺腫との違いとして、頚部異所性甲状腺では
- 内部血流が甲状腺組織と同じ
- 内部の形状が甲状腺組織と同じ
です。
副甲状腺腺腫のように見えるも、実は排液後の甲状腺のう胞腺腫（甲状腺嚢胞腺腫）
副甲状腺腺腫と同じような位置（写真では甲状腺左葉の下極）にあり、副甲状腺腺腫のように見えるも、実は排液後縮小した甲状腺のう胞腺腫（甲状腺嚢胞腺腫）です。
最初から、その場所に甲状腺のう胞腺腫（甲状腺嚢胞腺腫）があったことを知っていれば何の問題も無いのですが。
下の写真を見て分かる通り、副甲状腺腺腫と鑑別が付きません。
副甲状腺に見えるが排液後縮小した甲状腺のう胞腺腫（甲状腺嚢胞腺腫） 超音波(エコー)画像
副甲状腺に見えるが排液後縮小した甲状腺のう胞腺腫（甲状腺嚢胞腺腫） 超音波(エコー)画像 ドプラーモード
副甲状腺腺腫のように見えるも、実は排液後の甲状腺腺腫様結節
副甲状腺腺腫と同じような位置（写真では左甲状腺の背側）にあり、甲状腺の中なのか外なのかはっきりしません。副甲状腺腺腫のように見えるも、実は甲状腺の中にある甲状腺腺腫様結節。その他、排液後の甲状腺腺腫様結節も副甲状腺腺腫と同じように見える場合もあります。
副甲状腺腺腫のように見えるも甲状腺腺腫様結節 超音波(エコー)画像
副甲状腺腺腫のように見えるも甲状腺腺腫様結節 超音波(エコー)画像 ドプラーモード
副甲状腺腺腫のように見えるも甲状腺腺腫様結節 超音波(エコー)画像
副甲状腺腺腫のように見えるも甲状腺腺腫様結節 超音波(エコー)画像 ドプラーモード
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
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- 甲状腺編 part2
- 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区,浪速区も近く。
