良悪性の鑑別が難しい甲状腺濾胞性腫瘍(検査,エラストグラフィー,サイログロブリン,細胞診)[橋本病 甲状腺超音波エコー検査 長崎甲状腺クリニック 大阪]
甲状腺の基礎知識を初心者でもわかるように、長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が解説します。
その他、甲状腺の基本的な事は甲状腺の基本(初心者用) 橋本病の基本(初心者用)を、高度で専門的な知見は甲状腺編 甲状腺編 part2 を御覧ください。
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Summary
甲状腺濾胞性腫瘍は良性濾胞腺腫と甲状腺濾胞癌の総称。細胞の大きさ・性状がほぼ同じなため、穿刺細胞診での鑑別難（細胞密度は参考になる）。明らかな転移・甲状腺外浸潤・脈管浸潤で甲状腺濾胞癌が判る以外は手術標本でしか鑑別できない。甲状腺結節の硬さを評価するエラストグラフィーも参考になる。超音波(エコー)検査上、濾胞型乳頭癌や腺腫様結節と鑑別が難しい場合がある。増大傾向、4cm以上（施設によっては3cm以上）、血中サイログロブリン値1000ng/mL以上なら25-50％の確率で甲状腺濾胞癌が疑われ外科手術になる。
Keywords
濾胞性腫瘍,濾胞腺腫,濾胞癌,細胞診,エラストグラフィ,サイログロブリン,手術,検査,鑑別,超音波
甲状腺濾胞性腫瘍は、
の総称です。この2つは細胞の大きさ・性状がほぼ同じなので、細胞診による鑑別はできないため、まとめて甲状腺濾胞性腫瘍と呼びます。
明らかな転移や、甲状腺外への浸潤を、超音波(エコー)やCT等で見つける、あるいは組織診で脈管侵襲を確認できれば甲状腺濾胞癌が確定しますが、それ以外では手術標本でしか鑑別できません。
かといって、全ての甲状腺濾胞性腫瘍を手術する訳にはいかないため、
- 腫瘍の大きさ・大きくなる速度
- 腫瘍マーカー（サイログロブリン）の値、およびその増え方
- エラストグラフィーも参考に
手術適応を決めます。
欧米では、遺伝子検査で中・高リスク群は手術が推奨されています。しかし、個々の患者にとってベストな選択を考える日本の医療には向いていないようです。
4cm以上の濾胞性腫瘍が癌である確率は、21.4-52.6%になります。(Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008 Dec;134(12):1312-5.他)（表：第16回隈病院甲状腺研究会より提供）
施設によっては
- 3cm以上で積極的に手術切除します
- 甲状腺超音波(エコー)画像で、悪性所見が複数認められた場合のみ、3cm台でも手術切除します
また、患者の年齢も参考になります。例えば20-30歳代の若さで3cm以上の大きさの濾胞性腫瘍なら、異常な速度で細胞増殖がおこった証左です。それは高い確率で悪性と考えざる得ません。
4cm以上濾胞性腫瘍① 癌である確率
4cm以上濾胞性腫瘍② 癌である確率
増大傾向の濾胞性腫瘍が癌である確率は約18%と高率です。（表：第16回隈病院甲状腺研究会より提供）
ある意味、腫瘍の増大速度程、悪性の可能性を疑わせる所見は他にありません。急激な速度で大きくなる濾胞性腫瘍は、異常な速度で細胞増殖がおこっています。それは高い確率で甲状腺濾胞癌であると考えざる得ません。（サイズ増大で甲状腺濾胞癌と診断）
穿刺細胞診(FNA)で濾胞性腫瘍の診断。当然、良悪性は不明。
1年5カ月後、のう胞変性（嚢胞変性）を伴い急速に増大。誰がどう考えても濾胞癌。
血中サイログロブリン値が1000 ng/mL 以上では、隈病院、上條甲状腺クリニックいずれのデータにおいても、甲状腺濾胞癌の可能性が高く、良性濾胞腺腫・腺腫様結節の可能性は低いです（甲状腺乳頭癌を除く）。(J Med Ultrason (2001). 2005 Dec;32(4):153-8.)
上條甲状腺クリニックのデータでは、甲状腺乳頭癌を除くと血中サイログロブリン値が1000 ng/mL 以上なら、46%が甲状腺濾胞癌、それ以外は良性。
ただし、橋本病の自己免疫抗体（自分の甲状腺を破壊する抗体）の一つ抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)を持っていると、サイログロブリンの測定系に同抗体が干渉し、サイログロブリンが実際の値よりも低くなりるので要注意。[抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab) ]
抗サイログロブリン抗体(Tg-Ab)が陽性の濾胞性腫瘍は、甲状腺濾胞癌との鑑別が一層困難になるため、例えサイズ変化が無くても、定期的にCTで肺転移 骨転移 が無いか調べるべきです（甲状腺濾胞癌の転移）。
甲状腺濾胞性腫瘍の診断に、穿刺細胞診はあまり役に立ちませんが、組織診（コア生検）は有用です。組織診（コア生検）は穿刺細胞診よりも
- 偽陽性率が有意に低い(4.7%対30.8%、p<0.001)
- 不必要な手術率が有意に低い(3.7%対26.2%、p<0.001)
- 悪性の診断率が優位に高い(57.9%対28%、p < 0.001)
[Thyroid. 2014 Nov;24(11):1612-7.]
甲状腺腫瘍の硬さを評価するエラストグラフィーで診断できることもあります。左の緑に見える良性腫瘍は良性濾胞腺腫、右に見える青い甲状腺癌は甲状腺濾胞癌です(写真:MEDIX Vol.53 p4-7)。このように典型的パターンなら簡単に鑑別できますが、筆者の経験からすると、微小浸潤型濾胞癌は良性濾胞腺腫と同じく緑に見える事が多いので安心できません（下記JTEC エラストグラフィー パターン1）。
エラストグラフィーの詳細は、 エラストグラフィー(甲状腺癌を瞬時に診断) を御覧ください。
良性濾胞腺腫 超音波(エコー)画像
甲状腺濾胞癌 超音波(エコー)画像
JTEC エラストグラフィーパターン
- パターン1；腺腫様甲状腺腫・良性濾胞腺腫・微小浸潤型濾胞癌・悪性リンパ腫
- パターン2；広範浸潤型濾胞癌
- パターン3；乳頭癌
- パターン4；乳頭癌・広範浸潤型濾胞癌・低分化癌・未分化癌・転移性甲状腺癌（他臓器からの転移）
ただし、人間が手でプローブを腫瘍に押し当てて判定するため、絶対的なものではありません（どうしても主観が入ってしまいます）。
甲状腺濾胞性腫瘍 エラストグラフィー；JTEC パターン1なので良性濾胞腺腫・微小浸潤型濾胞癌いずれもあり得ます。エラストグラフィーで、これ以上の診断は不可能。
良性濾胞腺腫と悪性の甲状腺濾胞癌は細胞の大きさ・性状がほぼ同じなので、細胞診による鑑別はできません。ただし、広範浸潤型濾胞癌では、腫瘍辺縁の細胞増殖が強く、細胞密度が高くなるためJTEC エラストグラフィーパターン2になります。この場所を穿刺細胞診すれば、多量の濾胞細胞が採取され甲状腺濾胞癌の確信が得られます。
ただし、前述の如く人間が手でプローブを腫瘍に押し当てて判定するため、絶対的なものではありません（どうしても主観が入ってしまいます）。
甲状腺濾胞性腫瘍は、細胞診での良悪性鑑別は、細胞密度を評価する以外不可能に近いです。細胞診の判定基準も存在するようですが、実際、あまり役に立ちません。(表；バーチャル臨床甲状腺カレッジより)
これらは病理診断医の主観による判定で、病理診断医によって判定は異なります。点数制など客観的な判定基準に改良すべきと筆者は考えます。
濾胞性腫瘍 低エコー部は濾胞癌組織が疑われたが、穿刺細胞診の結果、癌ではなく壊死組織だった。
欧米においては、遺伝子検査での中・高リスク群に対して手術が推奨されます。しかし、個々の患者にとってベストな選択を考える日本の医療には向いていないようです。
ホルムアルデヒド固定パラフィン包埋(FFPE)組織材料に、4つの遺伝子(CPQ、PLVAP、TFF3、ACVRL1)の発現を調べる定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qRT-PCR)法を行うと、精度78%、感度76%、特異度80%で良性濾胞腺腫と甲状腺濾胞癌を鑑別できるとされます[Int J Mol Sci. 2017 Jun 2;18(6):1184.]。
ただ、濾胞腺腫良悪鑑別困難例も存在し、RAS遺伝子変異など共通する変異を有するため、甲状腺乳頭癌程の有用性はないと思われます
筆者の想像ですが、もしこのqRT-PCR検査が日本で保険適応されれば、保険点数は1遺伝子につき5万円 x 4+消費税位になると思います。アメリカの民間保険制度なら50万円以上するかもしれません。
手術適応のある甲状腺濾胞性腫瘍と診断して手術した結果、果たしてどれ位の確率で甲状腺濾胞癌か？鹿児島大学の報告では、術前に濾胞性腫瘍と診断して手術施行した141 例の最終病理診断（Definitive histopathological diagnosis）は、
- 甲状腺良性濾胞腺腫：88 例(62%)
- 甲状腺濾胞癌：28 例(20%)
- 腺腫様甲状腺腫：14 例(10%)；やはり、エコー・細胞診での鑑別が難しいものがありますので
- 甲状腺低分化癌：6 例(4%)；腫瘍が部分的に低分化癌化していても、その場所を細胞診しなければ診断できません
- 濾胞型乳頭癌：5 例(4%)；通常型甲状腺乳頭癌に比べると細胞診での診断率が低いためでしょう[Am J Clin Pathol. 1999 Feb; 111(2):216-22.]
だったとの事です。(第57回 日本甲状腺学会 P1-066 当院における甲状腺濾胞性腫瘍に対する治療戦略)
甲状腺濾胞性腫瘍は、超音波(エコー)検査上、濾胞型乳頭癌や腺腫様結節との鑑別が難しい場合があります。意外ですが、甲状腺悪性リンパ腫のように見える場合もあります。
甲状腺濾胞型乳頭癌は写真の通り、超音波(エコー)検査上、甲状腺濾胞性腫瘍との鑑別ができません。穿刺細胞診すれば診断できる可能性もありますが、甲状腺濾胞型乳頭癌は通常型甲状腺乳頭癌と比べ細胞診の診断率は低いとされます[Am J Clin Pathol. 1999 Feb; 111(2):216-22.]。（Radiology Key）
詳しくは、 濾胞型甲状腺乳頭癌 を御覧ください。
超音波(エコー)画像上、腺腫様結節と甲状腺濾胞性腫瘍は類似しますが
- 被膜があれば甲状腺濾胞性腫瘍ですが、被膜がなければ腺腫様結節[ただし腺腫様結節でも、腫瘍の境界部のハロー(halo:低エコー帯)は、不完全な形で存在します]
- ハローが全周性に認められれば、甲状腺濾胞性腫瘍の可能性が高い。（ただし、ハローの一部途絶、 肥厚等は甲状腺濾胞癌の可能性を考えます。）
- 中心に達する栄養血管がなければ腺腫様結節ですが、あれば甲状腺濾胞性腫瘍・腺腫様結節いずれの可能性もあります。
- 境界の粗雑さは、腺腫様甲状腺腫では0%ですが、良性濾胞腺腫では3.2%です。
腺腫様結節 超音波(エコー)画像；ハロー(halo:低エコー帯)はあるが被膜が無い
腺腫様結節 超音波(エコー)画像 eFlow(イー フロー)；中心に達する栄養血管が無い
濾胞性腫瘍と腺腫様結節 超音波(エコー)所見の比較①
濾胞性腫瘍と腺腫様結節 超音波(エコー)所見の比較②
甲状腺悪性リンパ腫でなく濾胞性腫瘍 超音波(エコー)画像；超音波(エコー)画像上、あたかも甲状腺悪性リンパ腫のように見えますが、穿刺細胞診してもリンパ球はほとんどなく、甲状腺濾胞細胞のみ。
甲状腺悪性リンパ腫でなく濾胞性腫瘍 超音波(エコー)画像(エラストグラフィー)
甲状腺悪性リンパ腫でなく濾胞性腫瘍 超音波(エコー)画像 (拡大)
甲状腺悪性リンパ腫でなく濾胞性腫瘍 超音波(エコー)画像 (拡大)ドプラーモード
甲状腺濾胞癌であると、患者も医師も分かった上の未分化形質転換（未分化転化、甲状腺未分化癌になる）ならば仕方ありません[Cureus. 2022 Nov 29;14(11):e31999.]。
しかし、良悪性を鑑別できないままの濾胞性腫瘍が未分化形質転換（未分化転化）した場合（第66回 日本甲状腺学会 O6-1）、いきなり平均余命数カ月という事態になって、「こんなことなら手術しておけばよかった。」と悔やむかもしれません。
長崎甲状腺クリニック(大阪)の方針として、少しでも甲状腺濾胞癌の可能性がある濾胞性腫瘍は手術を検討するよう勧めています（それでもしない人は一定数いますが・・・）。
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
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- 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,浪速区,生野区も近く。
