先天性・遺伝性甲状腺機能低下症;甲状腺形成障害・低形成・無形成[橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波エコー検査 長崎甲状腺クリニック 大阪]
甲状腺：専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会 年次学術集会で入手した知見です。
長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。
甲状腺・動脈硬化・内分泌代謝に御用の方は 甲状腺編 動脈硬化編 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等 をクリックください
(図；バーチャル臨床甲状腺カレッジより改変)
Summary
先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）の約40％は甲状腺形成障害[無形成、低形成、異所性]だが遺伝子異常が見つかっているのはわずか。甲状腺特異的転写因子の異常は①PAX8遺伝子異常症；小型の濾胞細胞増殖による腺腫様甲状腺腫で甲状腺サイズは大きくない②Nkx2.1(TTF-1)遺伝子異常症(Brain-Lung-Thyroid syndrome)；肺や脳（大脳基底核）でも異常（呼吸器障害、脳神経症状）、甲状腺腫なし③FOXE1(TTF-2)遺伝子異常症；口唇裂・口蓋裂と関連、甲状腺腫なし。
Keywords
先天性甲状腺機能低下症,甲状腺形成障害,無形成,低形成,甲状腺特異的転写因子,PAX8,Nkx2.1,TTF-1,FOXE1,TTF-2
遺伝性甲状腺機能低下症の種類
- PAX8遺伝子異常症
- Nkx2.1(TTF-1)遺伝子異常症(Brain-Lung-Thyroid syndrome)
- FOXE1(TTF-2)遺伝子異常症
- 異所性甲状腺 甲状腺片葉欠損症
- 遺伝性甲状腺機能低下症の治療
ヨード再利用障害;DEHAL1遺伝子変異
TSH受容体不活型変異;TSH受容体不活型変異
脱ヨード酵素障害;SBP2遺伝子異常症
甲状腺ホルモントランスポーター(MCT8)異常;アラン・ハーンドン・ダッドリー症候群
先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）の内、甲状腺形成障害の割合は約40％です[無形成3%、低形成16%、異所性22%]。
甲状腺形成障害で遺伝性を認め、遺伝子異常が見つかっているものはわずかです。フランスの報告では、一親等以内に同じ甲状腺形成障害がいる確率は2％とされます（Endocr Dev. 2007;10:15-28.）。
下記に示す遺伝子異常以外は、遺伝性に乏しいとされます。女児に多く、心血管系の奇形を伴う事も多い。
甲状腺無形成、無形成に近い低形成・異所性に対する甲状腺機能の測定は、甲状腺全摘出後（甲状腺がん、バセドウ病）と同じなので、TSHとFT3を測ります。甲状腺全摘出後は、TSH、FT4よりもFT3が身体症状を強く反映します[Endocr J. 2019 Nov 28;66(11):953-960.]。
（Nat Rev Endocrinol. 2015 Jan;11(1):29-42.）
ケース① 無形成に近い低形成
甲状腺低形成 超音波(エコー)画像（水平断）；左右両葉がわずかに存在するのみ。低形成と言いつつ無形成に近い。
甲状腺低形成 超音波(エコー)画像（水平断）[拡大]
甲状腺低形成 超音波(エコー)画像（垂直断）
ケース② 正常の1/3くらいの大きさ
甲状腺低形成 超音波(エコー)画像（横断）；40代女性、左右両葉とも正常の1/3くらいの大きさ。
甲状腺低形成 超音波(エコー)画像（縦断）
ケース③（男性）
甲状腺低形成(男性) 超音波(エコー)画像；正常な甲状腺(男性) と比べるとサイズが明らかに小さい。内部に破壊性変化は無く、全く正常。
正常な甲状腺(男性) 超音波(エコー)画像
ケース④（男性）
甲状腺低形成(橋本病合併)[水平断]；甲状腺内部は橋本病の炎症により粗雑になっています。
![甲状腺低形成(橋本病合併)[垂直断]](../images/special/thyroid4/images20231217223003.png "甲状腺低形成(橋本病合併)[垂直断]")
甲状腺低形成(橋本病合併)[垂直断]
家族性甲状腺無形成 母娘例
家族性甲状腺無形成 母
家族性甲状腺無形成 娘
PAX8遺伝子異常症は、常染色体優性遺伝で
- 日本でも家系は見つかっています
ヘテロ接合性変異(c.116A>C、p.His39Pro)[Clin Pediatr Endocrinol. 2020;29(4):173-178.]
ヘテロ接合性変異(L16P, F20S, D46SfsX24, R133Q)[Eur J Endocrinol. 2012 Nov;167(5):625-32.]
- 日本人の先天性甲状腺機能低下症の2.0%を占めます（J Clin Endocrinol Metab. 2010 Apr;95(4):1981-5.）
PAX8は、
- 甲状腺の器官形成
- 甲状腺ホルモンを作る濾胞細胞の増殖・分化
に必要な甲状腺特異的転写因子です。（J Clin Endocrinol Metab. 2011 Dec;96(12):E2039-44.）
PAX8遺伝子異常により
- 先天性甲状腺機能低下症
- 非常に小型の濾胞細胞が増殖する腺腫様甲状腺腫の形態で、甲状腺サイズは大きくない
これまで24種以上のPAX8変異の先天性甲状腺機能低下症患者が同定され、年々新規のPAX8変異が報告されています（Oncotarget. 2017 Jan 31;8(5):8707-8716.）。
慶應義塾大学で発見されたPAX8 変異陽性甲状腺機能低下症（新規PAX8 変異p.G56Sヘテロ接合性）の、国際的に最も規模が大きい家系では、
- 不完全浸透のため、変異遺伝子を持っていても発症するとは限らない
- 新生児マススクリーニングで発見される場合、著明な高サイログロブリン血症を呈するケースがある
との事です。（第56回 日本甲状腺学会 P1-030 PAX8 変異陽性甲状腺機能低下症の世界最大家系：甲状腺表現型の多様性）
PAX8フレームシフト変異体(p.Thr320ProfsTer106)およびDUOX2ミスセンス変異体(p.Arg885Gln)のヘテロ接合体では、先天性甲状腺機能低下症と泌尿生殖器奇形（片側性多嚢胞性異形成腎）を認めます。[Clin Pediatr Endocrinol. 2022;31(4):250-255.]
Nkx2.1は甲状腺特異的転写調節因子-1（Thyroid-specific transcription factor-1；TTF-1, TITF1）とも呼ばれ、甲状腺ホルモン合成するサイログロブリン遺伝子のエンハンサーに結合する転写因子です。 Nkx2.1(TTF-1)は甲状腺だけでなく、肺や脳（大脳基底核）でも重要な役割を果たします。（Hum Mol Genet. 2002 Apr 15;11(8):971-9.）
Nkx2.1(TTF-1)遺伝子異常症(Brain-Lung-Thyroid syndrome)は、
- 先天性甲状腺機能低下症；甲状腺腫を起こさない（甲状腺サイズ小さい）
- 生下時からの呼吸ひっ迫症候群(ARDS)・無気肺・気管支喘息・反復する下気道感染
- 良性遺伝性舞踏病；非進行性、思春期～青年期に改善する家系もある（Clin Genet. 1978 Jan;13(1):85-95.）
知能正常～軽度精神遅滞
ジストニア、ミオクローヌス発作、企図振戦、構音障害、歩行障害の場合もある（Mov Disord. 2000 Mar;15(2):280-8.）
（Eur J Pediatr. 2005 Jan;164(1):28-30.）
日本でもNkx2.1(TTF-1)遺伝子異常症(Brain-Lung-Thyroid syndrome)の家系が見つかっています（J Neurol Sci. 2012 Feb 15;313(1-2):189-92.）
Nkx2.1(TTF-1)遺伝子異常症(Brain-Lung-Thyroid syndrome)の呼吸器障害は様々なパターンがあります。肺野限局性すりガラス結節、肺気腫、中隔肥厚・線維化などです（Respir Med. 2017 Aug;129:16-23.）。
甲状腺特異的な転写因子の一つであるFOXE1(TTF-2)遺伝子異常症が報告されています。甲状腺腫を来さないのが特徴です。
口唇裂・口蓋裂は出生児の約500人に1人現れる先天奇形ですが、形成外科的な治療で治る場合がほとんどです。口唇裂および口蓋裂、甲状腺機能低下症、甲状腺癌の3つはすべてFOXE1遺伝子座にマッピングされます。（Hum Mol Genet. 2015 Jul 15;24(14):3895-907.）
口唇裂および口蓋裂を有する新生児では、
- 内分泌異常（70.9%）；単発（41.9%）および多発性（29%）
- 甲状腺機能異常（32.3%）
- 成長ホルモン欠乏症（12.9%）
- 副腎皮質機能低下症（16.1%）
- 内分泌異常による新生児低血糖（19.4%）
- ミニ思春期（生後6ヶ月間における視床下部下垂体-性腺(HPG)軸の一過性の活性化）の欠落（15.4%）
を認めます（Turk J Med Sci. 2014;44(4):696-702.）。
口唇裂・口蓋裂に甲状腺機能低下症を合併した児のFOXE1(TTF-2)遺伝子異常症の報告は、少ないながらもあります（Hum Mol Genet. 2002 Aug 15;11(17):2051-9.）（J Clin Endocrinol Metab. 2006 Oct;91(10):4183-7.）。肛門閉鎖症も合併した報告も（Nat Genet. 1998 Aug;19(4):399-401.）。
FOXE1(TTF-2)遺伝子異常症を疑われたが、遺伝子検査で異常を検出できなかった報告例は、26歳の女性は
- 生後3ヶ月で口唇裂の手術
- 24歳で甲状腺機能低下症
- 26歳で甲状腺乳頭癌
（Case Rep Genet. 2017;2017:6390545.）
遺伝性甲状腺機能低下症の治療は、通常の甲状腺機能低下症と同じです。TSHが正常範囲に入るように、補充する甲状腺ホルモン剤（チラーヂンS）の量を調節します。
甲状腺形成障害の内、甲状腺無形成・無形成に近い低形成・異所性は甲状腺全摘出後とほぼ同じ状態です。甲状腺から直接分泌されるT3がゼロになる点が、通常の遺伝性甲状腺ホルモン合成障害と異なります。甲状腺全摘出後は、TSH、FT4よりもFT3が身体症状を強く反映するため、FT3を基準にして補充する甲状腺ホルモン剤（チラーヂンS）量を調節します。
[Endocr J. 2019 Nov 28;66(11):953-960.]
（第55回 日本甲状腺学会 O-03-02 甲状腺全摘出術後LT4服用患者の甲状腺機能と身体症状の関連についての検討）
（第57回 日本甲状腺学会 O7-4 甲状腺全摘術後レボチロキシン服用患者の甲状腺機能と身体症状の関連についての検討)
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
- 甲状腺編 part2
- 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等
も御覧ください
長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区,浪速区も近く。
