新生児マススクリーニング(NBS)をすり抜けるクレチン症[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック 大阪]

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甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会の学術集会で入手した知見です。

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新生児マススクリーニングをすり抜けるクレチン症の種類

1. 中枢性甲状腺機能低下症：脳（脳下垂体・視床下部）でのTSHの合成・分泌不全で、TSHが上昇しないため、新生児マススクリーニングをすり抜けます。発症頻度は、1人/15,000-30,000人程度で、先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）の1%を占めます。
    
2. 早産児・低出生体重児（出生体重2,000ｇ未満）、ダウン症候群：視床下部・下垂体系の発達が悪く、TSHが上昇しない[TSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）]。
   ※日齢4～6の1回目スクリーニングが正常であっても、2回目スクリーニングを1)生後1ヶ月、2)体重が2,500ｇに達した時期、3)医療施設を退院する時期のいずれか早い時期に行うことが推奨されます。
    
3. TRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症

1. 新生児マススクリーニングをすり抜けるクレチン症（中枢性甲状腺機能低下症）

先天性中枢性甲状腺機能低下症（Central congenital hypothyroidism:CCH）の分類

TSH 単独欠損症

TSH単独欠損症の原因遺伝子は、古典的には常染色体劣性遺伝の

1. TSH β鎖遺伝子異常症
2. TRH 受容体遺伝子異常症

がメインでしたが、近年、X連鎖性の遺伝子異常として、次々と新しい遺伝子が見つかっています。

1. IGSF1(免疫グロブリン スーパーファミリー 1)異常症
2. TBL1X（Transducin β-like 1）変異
3. IRS4 遺伝子異常

中枢性甲状腺機能低下症と違う、極低出生体重児

極低出生体重児（生下時体重1500g未満）では、生後1～2週頃に甲状腺刺激ホルモン(TSH)の上昇が起こらず、低サイロキシン(FT4)血症を認めることがあります。数値だけ見ると中枢性甲状腺機能低下症と同じで鑑別が難しいです。

極低出生体重児の低サイロキシン(FT4)血症は一過性の事が多く、transient hypothyroxinemia of prematurity（未熟児一過性低サイロキシン(FT4)血症）と呼ばれ、筋肉などタンパク質の分解（異化亢進）を抑える生理的代償反応で、低T3,T4症候群と同じと考えられています。よって、甲状腺ホルモン剤（チラーヂン）を投与しない方が良いのです（J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28(1-2):177-82.）（J Perinatol. 2017;37(5):602-5.）

2. 新生児マススクリーニングをすり抜けるTSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）

早産児、低出生体重児（low birth weight infant）では、視床下部－下垂体－甲状腺（HPT）系のフィードバック機構が未熟なために、TSHの上昇が遅れ、新生児マススクリーニングをすり抜ける事があります。新潟大学の報告によると、出生体重2,000g未満の1/437人がTSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）であるとされます。

TSH遅発上昇型先天性甲状腺機能低下症（クレチン症）では、基礎疾患にダウン(Down)症候群、重篤（重症）な先天性心疾患、新生児仮死（脳体温療法後）、出生後早期のカテコラミン使用、出生前後のステロイド使用があります。カテコラミンやステロイド剤は一過性にTSH分泌抑制を起こします。

早産児、低出生体重児（出生体重2,000ｇ未満）では、例え日齢4～6(生後日)に行った新生児マススクリーニングの濾紙血TSH正常でも、日を置いてもう一度（場合によっては複数回）濾紙血TSHを測るべきでしょう。2回目スクリーニングを

1. 生後1ヶ月
2. 体重が2,500ｇに達した時期
3. 医療施設を退院する時期

のいずれか早い時期に行う事が推奨されています。

[J Inherit Metab Dis. 2011 Jun;34(3):827-33.］[Eur J Endocrinol. 2016 Nov;175(5):395-402.］[J Pediatr. 2002 Mar;140(3):311-4.］（第57回 日本甲状腺学会 O1-2 新潟県マススクリーニングにおける低出生体重児のTSH 遅発上昇を伴う先天性甲状腺機能低下症の検討）

一過性低サイロキシン血症

早産児、特に極低出生体重児（1500g以下）では、日齢4～6(生後日)を過ぎて生後1～2週頃になっても、甲状腺刺激ホルモン(TSH)上昇を伴わない低サイロキシン血症になる場合があります。上記の様にTSH上昇が遅れているだけの一過性低サイロキシン血症（transient hypothyroxinemia of prematurity：THOP）が約80%です。[Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Aug 10;13:940152.]

サイロキシン=甲状腺ホルモン T4（この場合FT4）

逆に考えれば、約20％は本物の中枢性甲状腺機能低下症なので、慎重に経過観察し、中枢性甲状腺機能低下症を疑う臨床所見があれば速やかに甲状腺ホルモン剤（チラーヂン）投与を開始します。

（J Pediatr Endocrinol Metab. 2015 Jan;28(1-2):177-82.）（J Perinatol. 2017 May;37(5):602-605.）

早産低チロキシン血症の最も一般的な形態は低FT4症候群であるという事実にもかかわらず、FT4はその後の検査で50%以上の症例で低下したままであることを強調するべきである。

3. 新生児マススクリーニングをすり抜けるTRα(甲状腺ホルモン受容体アルファ)異常症

TRαは下垂体の甲状腺ホルモン調節機構（ネガティブフィードバック機構）に関与しない（TRβが関与）ため、TRα異常症の検査所見は、

1. 甲状腺刺激ホルモン(TSH)、甲状腺ホルモン(FT3)が正常、FT4 軽度低値（T3/T4 比の高値）で、TSH不適切分泌症候群(SITSH)にならない(末梢型甲状腺ホルモン不応症と呼ばれる理由)
2. rT3（リバースT3）低下；3型脱ヨード酵素(DOI3)はTRα依存性

[mutation in thethyroid hormone receptor alpha gene. N Engl J Med. 2012；366（3）：243-249.]

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