甲状腺と睡眠障害：不眠症,覚醒ホルモン,オレキシン,スボレキサント（ベルソムラ®）,レンボレキサント（デエビゴ®）,ナルコレプシー[長崎甲状腺クリニック 大阪]
甲状腺：専門の検査/治療/知見③ 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学附属病院 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。
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厚生労働省「令和元年国民健康・栄養調査結果の概要」によると１日の平均睡眠時間は、
- 6時間未満は男女ともに約4割（男性 37.5％、女性 40.6％）
- 6時間以上7時間未満は男性 32.7％、女性 36.2％
睡眠の確保の妨げとなる最大のものは、
- 20～29歳では、男女ともに「就寝前に携帯電話、メール、ゲームなどに熱中すること」（男性：43.2％、女性：42.7％）
- 40～49歳の男性は「仕事」（38.8％）
- 30～39歳の女性は「育児」（30.9％）
[Milestones in Drug Therapy 49:231-248 より改変]
長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックです。不眠症の治療、メラトニン受容体作動薬のロゼレム®（ラメルテオン）の処方を行っておりません。内科、精神科、神経科、心療内科を受診してください。
長崎甲状腺クリニック(大阪)では、オレキシン受容体拮抗薬のスボレキサント（商品名：ベルソムラ）、レンボレキサント（デエビゴ®）の処方を行っておりません。内科、精神科、神経科、心療内科を受診してください。
Summary
スボレキサント（ベルソムラ®）、レンボレキサント（デエビゴ®）は脳の覚醒ホルモン（オレキシン）をブロックするオレキシン受容体拮抗薬。入眠障害と中途覚醒に有効。副作用は①効き過ぎ②リアルな悪夢。オレキシンは視床下部-下垂体 -甲状腺軸(HPT軸)を抑制する可能性。甲状腺機能亢進症でオレキシン-Aが減少。ナルコレプシー(眠り病)は視床下部のオレキシン分泌低下し、脳の覚醒を維持できない病態。一方で睡眠は浅くなる。中枢性甲状腺機能低下症とナルコレプシーの合併もあり得る。中枢神経刺激薬（覚醒促進薬）モダフィニル（モディオダール®）は甲状腺機能亢進症様症状をおこす。
Keywords
スボレキサント,ベルソムラ,レンボレキサント,デエビゴ,オレキシン,悪夢,甲状腺,甲状腺機能亢進症,ナルコレプシー,甲状腺機能低下症
オレキシン受容体拮抗薬のスボレキサント（ベルソムラ®）、レンボレキサント（デエビゴ®
スボレキサント（商品名：ベルソムラ）は、脳の覚醒ホルモン（オレキシン）をブロックし、自然な睡眠を誘導します（オレキシン受容体拮抗薬）。スボレキサント（商品名：ベルソムラ）は「入眠障害」と「中途覚醒」両方に有効です。入眠障害とは、布団に入っても中々寝付けない状態、中途覚醒は夜中に何度も起きてしまう状態です。
スボレキサント（商品名：ベルソムラ）は睡眠薬ですが、内分泌（ホルモン）治療薬であり、向精神薬ではありません。よって、通常の睡眠薬の様な
- 起床時のふらつき
- 健忘・認知症促進
- 耐性（効きが悪くなる事）や依存性
をほとんど認めません。
ただし、副作用として、
- 効き過ぎて
①夜間、目が覚めてトイレに行く時に転倒する可能性がある。ただし、ベンゾジアゼピン系睡眠薬のような筋弛緩作用は無いため、遥かにましである。
②日中（特に午前中）もウトウトする(4.7%)、自動車運転に支障が出る；投与量が多すぎる可能性があるので減量すればよい
- リアルではっきりした悪夢を見る(1～5％未満)；悪夢の頻度はマイスリー(0.1～5％未満)、デパス(0％)に比べ明らかに多いです。悪夢が起こる理由は不明ですが、以下のナルコレプシー(眠り病)はオレキシン欠乏が原因のため、極めて良く似た病態です。
- スボレキサント（ベルソムラ®）は CYP3A で代謝されるため、CYP3A を強く阻害するクラリスロマイシンを併用すると血中濃度が上がり過ぎす（併用禁忌）。
動物実験では、臨床使用量の11倍投与で甲状腺濾胞腺腫の発現頻度が増加したとの報告があります。
65歳以上の高齢者にスボレキサント（ベルソムラ®）を使用する場合、15mgが限界量になります。65歳未満での最大量は20mgですが、副作用を考えれば10mgで開始するのが妥当と筆者は考えます。
オレキシン受容体には、オレキシン1受容体とオレキシン2受容体があって、オレキシン2受容体の方が強く覚醒に関与するとされます。
スボレキサント（ベルソムラ®）は、オレキシン1、2受容体両方をブロックしますが、新しく出たレンボレキサント（デエビゴ®）はオレキシン2受容体に対する作用が強く、スボレキサント（ベルソムラ®）よりも強力です。レンボレキサント（デエビゴ®）による悪夢の発現率は1～3％で、スボレキサント（ベルソムラ®）とほぼ同じです。
脳の覚醒ホルモン（オレキシン）と甲状腺
脳の覚醒ホルモン（オレキシン）は、摂食、体温調節、心血管系調節、神経内分泌系調節など自律神経調節機能にも関与します（Front Neural Circuits. 2016 Aug 25;10:66.）。オレキシンは、メラトニンと同じく、視床下部 -下垂体 - 甲状腺軸(HPT軸)を抑制する可能性があります（Horm Metab Res. 1999 Nov; 31(11):606-9.）。
甲状腺機能亢進症ではオレキシン-Aレベルは減少し、FT3およびFT4と負の相関、TSHと正の相関を示します。これは、甲状腺機能亢進症による基礎代謝亢進に対する代償反応と考えられます(Thyroid. 2015 Jul;25(7):776-83.)。
ナルコレプシー(眠り病)を甲状腺機能低下症や甲状腺の病気と思って、長崎甲状腺クリニック(大阪)を受診される方もおられます。
ナルコレプシー(眠り病)は、眠りの浅いレム睡眠の回数が増え、睡眠の質が悪くなる病気（中枢性過眠症）です。
日本睡眠学会の統計では、日本人の600人に1人程度（0.16%）いると推定され、決して稀な病気ではありません。男女差はなく、10代－20代前半に発症する事が多いとされます。
脳内にある視床下部からのオレキシン分泌が低下し、脳の覚醒を維持できない病態です。
ナルコレプシーの症状は、
- 十分な睡眠時間をとっていても、眠りの質が悪いため、日中に強い眠気（日中の耐えがたい眠気）がおこり、食事中・会話中でも眠ってしまう（睡眠発作）。
アルバイトや授業で疲れているためと思い込むと発見が遅れる。
[甲状腺機能低下症自体、甲状腺機能低下症・巨大甲状腺腫・腺腫様甲状腺腫による閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSAS)、甲状腺機能亢進症/バセドウ病による睡眠相後退症候群と似ています]
情動脱力発作（カタプレキシー）；感情が高ぶった時、驚いたり、笑ったり、気分が良くなった時など、通常は考えられない場面で睡眠発作が起きます（例えば、友人との会話で爆笑した時、大学の講義中に教員から指名されて質問に答えている最中など）
- 入眠時リアルな幻覚（人の気配を感じたりする）や悪夢、金縛り（睡眠麻痺）（通常ノンレム期の後で発生するレム睡眠が入眠直後に発生するため）
- 夜間はレム睡眠とノンレム睡眠の切り替わりで中途覚醒し、目は覚めても体を動かす脳の一部が眠っているため金縛りになります。
- 結局、睡眠が浅くなり、夢を見る回数が増えます。ほとんどがリアルな悪夢です。
人工的にオレキシンをブロックするベルソムラ®は、ナルコレプシーに似た病態と言う事になります。
ナルコレプシーは、神経診察で異常はなく、頭部MRI でも異常はみられません。ポリソムノグラフィが診断に有用。脳脊髄液中のオレキシン（ヒポクレチン1）濃度が低下。
孤立性中枢性甲状腺機能低下症とナルコレプシーを合併した15歳の肥満男子が報告されています。日中の強烈な眠気、倦怠感、いびきから、当初、閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSAS)が疑われるも、ポリソムノグラフィ等の検査で脱力発作を伴わないナルコレプシーが確定。中枢神経刺激薬（覚醒促進薬）モダフィニル投与されたが、症状は持続。孤立性中枢性甲状腺機能低下症も見つかり、甲状腺ホルモン補充療法で症状改善。視床下部・下垂体が関与するため、理論的には中枢性甲状腺機能低下症とナルコレプシーの合併もあり得ます。[Cureus. 2020 Jun 7;12(6):e8496.]
ナルコレプシーの治療は、
- 規則正しい生活
- 昼休みなどに積極的に短時間の昼寝をする
- 覚醒のためカフェインを適宜摂取
- 睡眠発作に中枢神経刺激薬（覚醒促進薬）モダフィニル（modafinil、モディオダール®）を朝1回服薬。副作用は交感神経刺激作用で、初期に頭痛（約20％）、動悸（どうき）（約10％）、血圧上昇、吐き気など甲状腺機能亢進症/バセドウ病様症状が起きるも徐々に軽くなる
重篤な不整脈のある患者には禁忌
激しい運動は控えた方が無難
- 情動脱力発作には三環系抗うつ薬クロミプラミンを1日1回服用。少量から始め1～2週間かけて徐々に増量。緑内障には禁忌で、副作用は、口渇・便秘・尿閉
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
- 甲状腺編 part2
- 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,浪速区,生野区も近く。
