甲状腺髄様癌(散発性甲状腺髄様癌,遺伝性甲状腺髄様癌,リンパ節転移,FMTC,再発)[甲状腺機能低下症 長崎甲状腺クリニック 大阪]
甲状腺の基礎知識を初心者でもわかるように、長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が解説します。
その他、甲状腺の基本的な事は甲状腺の基本(初心者用) 橋本病の基本(初心者用)を、高度で専門的な知見は甲状腺編 甲状腺編 part2 を御覧ください。
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Summary
甲状腺髄様癌はカルシトニンを作る甲状腺傍濾胞細胞（C細胞）の癌で、約30%は遺伝性(常染色体優性)(FMTC,MEN2型)のRET遺伝子変異。約70%は非遺伝性（散発性）。主にRET遺伝子（受容体依存性チロシンキナーゼ遺伝子）変異。甲状腺微小髄様癌の75％が他の甲状腺癌に合併して見つかる。術後再発予測に腫瘍マーカーの血清カルシトニン・CEA測定。予後予測は血清カルシトニン値のダブリングタイム。10年生存率は散発型甲状腺髄様癌が88％、MEN 2A型が93％、MEN 2B型が92％、家族性甲状腺髄様癌(FMTC)が100％。
カルシトニンとCEAが上昇、リンパ節転移（ラグビーボール状）。細胞診の診断率は60％、細胞像は多様。核内クロマチンは粗くゴマ塩状、背景にアミロイド様物質。確定診断後のRET遺伝子検査が保険適応。
Keywords
甲状腺髄様癌,遺伝性,RET遺伝子変異,カルシトニン,散発性甲状腺髄様癌,リンパ節転移,FMTC,再発,家族性甲状腺髄様癌,10年生存率
甲状腺ホルモン合成を行う濾胞組織の辺縁に、傍濾胞細胞（C細胞）があります。C細胞は、胎生期の神経堤に由来する神経内分泌細胞です。C細胞を通常のヘマトキシリン-エオジン(HE)染色で同定するのは困難なため、免疫組織化学的にカルシトニンを染色（発色剤でラベルした抗カルシトニン抗体を反応させる）すると認識できます。
カルシトニンを作る傍濾胞細胞（C細胞）
甲状腺髄様癌の型
甲状腺髄様癌は約30%は遺伝性(常染色体優性遺伝)であり、
- 約70%は非遺伝性（散発性）
- 約20％は遺伝性の多発性内分泌腫瘍症2型[Multiple Endocrine Neoplasia type 2、略してMEN (メン) 2型]
- 約10％は家族性甲状腺髄様癌(FMTC)；浸透率が低く、発症年齢も遅い。MEN２A型の亜型とする意見が強くなっています。
です。
染色体10番長腕に位置するRET遺伝子（受容体依存性チロシンキナーゼ遺伝子）の変異が、
- MEN 2型および家族性甲状腺髄様癌(FMTC)の約95％
- 非遺伝性（散発性）甲状腺髄様癌の約50%
に証明されます。RET遺伝子変異は機能獲得型変異で、リガンド（受容体に結合して活性化させる物質）がなくてもチロシンキナーゼが勝手に活性化され、腫瘍化がおこります。(JAMA 1996；276：1575-1579.)。
RET受容体キナーゼドメイン[Ther Adv Med Oncol. 2022 Jun 21:14:17588359221101691.]
遺伝性甲状腺髄様癌のRET遺伝子変異
（専門的過ぎます。医療関係者以外の方は無視してください。）
遺伝型髄様癌のRET遺伝子変異は病型によって特定部位に集中しており、
- MEN2AのRET遺伝子変異:エクソン10（コドン609, 611, 618, 620）、エクソン11（コドン634）(変異の80%)など
- FMTCのRET遺伝子変異:エクソン10（ コドン609, 611, 618, 620）、エクソン11（コドン630, 631, 634, 649, 666），エクソン13（コドン768）、エクソン14（コドン804, 819, 844）、エクソン15（コドン866,891）
- MEN2BのRET遺伝子変異:95％がエクソン16（コドン918）
MEN2A、FMTC、MEN2BのRET遺伝子変異は似ていますが、実は全く異なります。[Medullary thyroid carcinoma. Endocr Pract 19（4）：703-711, 2013]
(表；バーチャル臨床甲状腺カレッジより)
10mm未満の甲状腺微小髄様癌は、75％が他の甲状腺癌に合併して見つかります（Pathol Res Pract. 2014 Mar;210(3):182-5.）。甲状腺微小髄様癌は、
- リンパ節転移も存在し、全例が手術適応に成るものの、浸潤性は通常の甲状腺髄様癌より低い（World J Surg. 2000 Nov;24(11):1373-6.）
- 多発性と遠隔転移は通常の甲状腺髄様癌と同じ
浸潤性とリンパ節転移は通常の甲状腺髄様癌より少ない（World J Surg. 2017 Oct;41(10):2551-2558.）
- RET遺伝子変異が通常の甲状腺髄様癌とは異なる（Thyroid. 2012 May;22(5):476-81.）
- 5mm未満、単発性でも血清カルシトニンは上昇する（Ann Surg Oncol. 2009 Oct;16(10):2875-81.）
などの特徴があります。
甲状腺微小髄様癌 超音波(エコー)画像
甲状腺微小髄様癌 超音波(エコー)画像（Postgrad Med J. 2015 Apr;91(1074):236-7.）
甲状腺微小髄様癌 超音波(エコー)画像（Postgrad Med J. 2015 Apr;91(1074):236-7.）
甲状腺髄様癌はリンパ節転移し、甲状腺エコー検査では甲状腺乳頭癌の砂粒状石灰化よりも粗大な斑状石灰化を認めます。(写真：Journal of Medical Ultrasound 15(3)135-140)
（下）甲状腺髄様癌の転移リンパ節；低エコー（黒い）ながら石灰化は認められない。ラグビーボール状（あるいは金時豆状）の形態[Technol Cancer Res Treat. 2020 Jan-Dec;19:1533033820962089.]
甲状腺髄様癌リンパ節転移；低エコー（黒い）ながら石灰化は認められない。ラグビーボール状（あるいは金時豆状）の形態
甲状腺髄様癌リンパ節転移 ドプラーモード；内部には中心栄養血管が存在し、通常のリンパ節でないことは一目瞭然。
甲状腺髄様癌リンパ節転移(拡大)；低エコー（黒い）ながら石灰化は認められない。ラグビーボール状（あるいは金時豆状）の形態
甲状腺髄様癌リンパ節転移(拡大)ドプラーモード；内部には中心栄養血管が存在し、通常のリンパ節でないことは一目瞭然。
甲状腺髄様癌の転移検索は、
- 甲状腺乳頭癌と同様、肺・骨・脳のCT/MRI
- ヨードMIBGシンチグラム(I-123 MIBGシンチグラフィー)/オクトレオチドシンチグラフィ（オクトレオスキャン）；多発性内分泌腺腫症2型(MEN2)における副腎褐色細胞腫の検索も兼ねる
- 甲状腺乳頭癌と同様、FDG-PET/CT
甲状腺髄様癌の手術後のフォローアップとして、
- 甲状腺髄様癌の術後再発予測には、腫瘍マーカーの血清カルシトニン値およびCEA値を測定。
- 甲状腺髄様癌の予後予測には、血清カルシトニン値の倍加時間[ダブリングタイム：doubling time（DT）]を計算(Ann Surg 1984；199：461-466.)。カルシトニンダブリングタイム（倍加時間）は、唯一の独立した生命予後予測因子です[カルシトニンDT（ダブリング タイム）]。
甲状腺髄様癌の10年生存率は、海外の報告では70%前後とされます。早期にリンパ節転移するため、術後再発が多く、血中カルシトニン値の再上昇を認める事が多い。しかし、日本の甲状腺髄様癌患者の予後は、欧米に比べると良好です。慶応大学の報告によると、5年生存率は
- MEN 2B型が73.8％
※欧米では50％（Endocr J. 1993 Dec;40(6):649-57.） - 散発型甲状腺髄様癌が90.8％
- MEN 2A型が96.9％
- 家族性甲状腺髄様癌が100％
(表；バーチャル臨床甲状腺カレッジより)（Endocr J. 2004 Oct;51(5):453-6.）
最も予後の悪い多発性内分泌腺腫症2B型（MEN2B）でも、比較的若年で診断して、甲状腺全摘術すればよし。再発しても、転移巣に対する摘除術を繰り返せば長期生存可能な様です。京都府立医科大学の報告では、7 歳時に甲状腺全摘術、3 か月後、8 歳、9 歳、14 歳、21 歳時に再発巣および頸部リンパ節転移の摘除術を施行。その間、縦隔、肝、肺、左腸骨、左肩甲骨に転移巣が出現するも25 歳(18年後)まで生存。（第57回 日本甲状腺学会 P1-061 甲状腺髄様癌多発転移を有するMEN2B 女性例の長期経過）
徳島大学の報告では、多発性内分泌腺腫症2B型（MEN2B）の5年生存率は100%、10年生存率は92%、15年生存率は88%（Endocr J. 1993 Dec;40(6):649-57.）。先程の慶応大学の報告とは異なります。
2番目に予後の悪い非遺伝性（散発型）でも3年後にリンパ節再発、17年後に多発性肺転移し、その後徐々に病巣拡大するも無症状・無治療で18年間生存。（第54回 日本甲状腺学会 P166 35年経過した甲状腺髄様癌多発性転移の一例）
3番目に予後の悪い多発性内分泌腺腫症2A型（MEN2A）の10年生存率は90%以上です。肺転移があり、両側副腎および甲状腺全摘出術施行後12年経ってCEA、カルシトニン高値が続いても生存。（第56回 日本甲状腺学会 P2-093 甲状腺全摘後CEA、カルシトニンの高値が持続するも長期生存している多発性内分泌腫瘍2a 型の一例）
MEN2A 甲状腺髄様癌リンパ節再発 単純CT画像
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区,浪速区も近く。
