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MPO-ANCA関連血管炎      [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 内分泌の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

プロパジール関節痛

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

甲状腺・動脈硬化・内分泌代謝・糖尿病に御用の方は 甲状腺編    動脈硬化編  内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等  糖尿病編 をクリックください

Summary

MPO-ANCA関連血管炎は甲状腺機能亢進症/バセドウ病の治療薬、抗甲状腺薬MMI(メルカゾール)、PTU(プロパジール、チウラジール)長期服薬の副作用。PTUの方が起こりやすい。38-39℃台の間欠的な発熱・関節炎・筋肉痛・多発性単神経炎・ANCA関連腎炎・肺腎症候群・間質性肺炎おこす。診断はMPO-ANCA, PR3-ANCAいずれか、あるいは両方陽性、皮膚生検などで血管炎を証明。多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)はPR3-ANCAが陽性、MPO-ANCAも頻度は低いが陽性。中耳炎(難聴、耳漏、耳痛)四肢の血管炎(紫斑)、肺CTで空洞を伴う多発結節が特徴。

Keywords

MPO-ANCA関連血管炎,メルカゾール,プロパジール,チウラジール,副作用,関節炎,多発性単神経炎,ANCA関連腎炎,PR3-ANCA,甲状腺

ANCAとは

Antineutrophil Cytoplasmic Antibody (ANCA)=抗好中球細胞質抗体

MPO-ANCA(抗好中球細胞質ミエロペルオキシダーゼ抗体);好中球アズール顆粒中のミエロペルオキシダーゼに対する抗体
=p-ANCA(perinuclear-ANCA);アルコール固定後にp-ANCA対応抗原は核周辺に移動するためです

PR3-ANCA(抗好中球細胞質プロテイナーゼ-3抗体);好中球アズール顆粒中のプロテイナーゼ-3に対する抗体
=C-ANCA(cytoplasmic-ANCA);細胞質がびまん性顆粒状に染まる

MPO-ANCA関連血管炎とは

甲状腺機能亢進症/バセドウ病の治療薬、抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)を一年以上服薬後のまれな副作用で、抗好中球細胞質ミエロペルオキシダーゼ抗体(MPO-ANCA,P-ANCA);MPO-ANCA関連血管炎があります。

服薬後10年以上してもおこり、発症の数年前よりANCA陽性になります。

しかし、服薬後、数日-数か月でおこした症例も報告されています。
(第57回 日本甲状腺学会 P1-032 メチマゾール(MMI)治療中に高熱、腹痛、紫斑を伴う血管炎が出現したバセドウ病の1 例)
(第53回 日本甲状腺学会 P165 プロピオチオウラシルからメチマゾールへ変更後にMPO-ANCAの上昇を来したバセドウ病の一 例)

例えMPO-ANCAが陽性になっても、ほとんどの場合、無症状でMPO-ANCA関連血管炎を起こしません。

2007年までに中外製薬に報告されたMPO-ANCA関連血管炎は、メルカゾール(MMI)23例、プロパジール/チウラジール(PTU) 68例、どちらか不明の1例です。

抗甲状腺薬服用量と発症頻度との相関なく、症状の重篤度とMPO-ANCA値は相関しません。 

MPO-ANCA関連血管炎の症状

MPO-ANCA関連血管炎の症状

ごく一部がANCA関連疾患として

  1. 38-39℃台の間欠的な発熱(数日/月2~3 回)、関節炎・筋肉痛・再発性多発軟骨炎
  2. 硬い腫れ(結節性紅斑)・網目状紅斑・紫斑を伴う下腿浮腫
  3. 多発性単神経炎:皮膚の局所的痛み・しびれ・スリッパが脱げやすい、転びやすいなど神経因性筋力低下
  4. ANCA関連腎炎
  5. 肺腎症候群、間質性肺炎
  6. 腹痛、下痢、下血(胃腸血管に炎症)
  7. 心血管障害で心筋梗塞
  8. 眼症状(ブドウ膜炎、強膜炎)
  9. ANCA関連巨大脾腫(左季肋部痛・PTU中止で軽快)
  10. 多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)のような肺の多発結節
  11. pseudo SLE(偽性SLE)
  12. ANCA関連脳血管炎
ANCA関連血管炎の症状

ANCA関連血管炎の症状(バーチャル臨床甲状腺カレッジより)

ANCA関連血管炎 関節痛

ANCA関連血管炎 関節痛

ANCA関連血管炎 血尿

ANCA関連血管炎 血尿

ANCA関連関節痛

MPO-ANCA関連血管炎の関節痛の鑑別として、抗甲状腺薬投与後1-2%におこる関節痛があります。膠原病の抗核抗体(ANA)が陽性化する事もあり、関節痛おこれば、抗核抗体(ANA)とANCA両方を測定します。

ANCA関連腎炎

MPO-ANCA関連腎炎は

  1. ANCA 関連血管炎の約78%(45例中35例)に認められ、うち34例が尿潜血または尿蛋白を契機に発見されたとの報告(日本皮膚科学会雑誌Vol. 112 (2002) No. 9 p. 1229-1240)。
  2. 重症の腎炎(発熱、体重減少、蛋白尿/血尿など):急速進行性腎炎、巣状壊死性腎炎、顕微鏡的多発動脈炎の腎限局型(特発性壊死性半月体形成性腎炎)、一度おこると沈静化させるのが大変です。
  3. これら腎炎は、中小動脈炎で、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽種性血管炎になることも。
  4. 肺に病変が及び、肺胞出血と腎炎の肺腎症候群、間質性肺炎

ANCA関連巨大脾腫

JA 静岡厚生連 遠州病院の報告では、プロパジールを6錠/日で6年服用した後に発症。左上腹部痛(左季肋部から心窩部に痛み)、CRP陽性、sIL-2R、P-ANCA(MPO-ANCA)、C-ANCA(PR3-ANCA)高値、14.2x11.6x7.5cmの巨大脾腫を認め、プロパジール中止後3日で腹痛消失、脾腫軽減したそうです。sIL-2R、P-ANCA(MPO-ANCA)、C-ANCA(PR3-ANCA)は10ヶ月後減少との事です。(第57回 日本甲状腺学会 P1-095 バセドウ病治療中に出現した巨大脾腫がプロパジール中止で改善した1 例)

多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)のような肺の多発結節

非常に稀ですが、プロパジール(PTU)内服中に、多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)のような肺の多発結節を生じた例が報告されています。しかし,肺多発結節影以外に上気道、腎症状等のWegener肉芽腫症の所見なく、診断基準も満たさなかったそうです(日呼吸会誌 2009,47(2)98-103)。

プロパジール(PTU)内服中に、多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)を発症した例も報告されています(Seminars in Arthritis and Rheumatism 1998; 28:124―129.)。

pseudo SLE(偽性SLE)

pseudo SLE(偽性SLE)は、抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)の副作用の1つで、SLE(全身性エリテマトーデス)に似た症状です。pseudo SLE(偽性SLE)でもMPO-ANCAが陽性になる事があります。

MPO-ANCA関連血管炎の診断

MPO-ANCA関連血管炎の診断は、

  1. 血中のMPO-ANCA, PR3-ANCA測定
  2. 皮膚生検など、病変となる臓器の生検で血管炎を証明

血中のMPO-ANCA, PR3-ANCA測定

MPO-ANCA, PR3-ANCAいずれか、あるいは両方陽性が21%(J Nephrol. 2014 Apr;27(2):159-64.)になります。MPO-ANCA陰性でPR3-ANCAのみ陽性になる事があるので要注意(第57回 日本甲状腺学会 P2-031 PTU 投与との関連が疑われたPR3-ANCA 陽性バセドウ病の1 例)。

MPO-ANCAが陽性になる確率は、上條甲状腺クリニックの統計では、メルカゾール投与1154例中7例(0.61%)に対し、プロパジール・チウラジール投与454例中75例(16.52%)と、明らかにプロパジール・チウラジール投与で高くなります(「上條甲状腺クリニックの甲状腺疾患Q&A」より)。
他の報告でも、プロパジール・チウラジール服用中のMPO-ANCA関連腎炎およびMPO-ANCA関連血管炎の発症率は、メルカゾールに比べ約40倍と、ほほ同じです(J Clin Endocrinol Metab 94:2806-2811, 2009)。

日本の保険診療の恐るべき事実

日本の保険診療では、「抗好中球細胞質ミエロペルオキシダーゼ抗体(MPO-ANCA)は、ELISA法又はCLEIA法により、急速進行性糸球体腎炎の診断又は経過観察のために測定した場合に算定する。」と明記されています。

つまり、「MPO-ANCA関連血管炎」でMPO-ANCAを測定する事が許されない狂った制度なのです。ちなみに、PR3-ANCAは「ウェゲナー肉芽腫症疑い」の病名を付けても査定、減点されます(保険診療は認められない)。

MPO-ANCA関連血管炎が起こったら

MPO-ANCA関連血管炎が起こったら、速やかに抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)を中止し、アイソトープ(放射性ヨウ素; 131-I)治療・手術療法(甲状腺全摘出)を検討せねばばりません。

抗甲状腺薬を中止すれば、ANCA陽性血管炎症状は沈静化する事が多いです。沈静化しない場合、該当する科で、ステロイドを主とする投薬が必要になります。

抗甲状腺薬の種類を切り替えたら?

抗甲状腺薬の種類を切り替えたら、どうなるでしょうか?報告では、PTU(プロパジール、チウラジール)で生じたANCA関連関節痛で、MMI(メルカゾール)に変更後、一時的に関節痛が軽快するも、再度、ANCA関連関節炎が増悪したとの事です。
(第53回 日本甲状腺学会 P165 プロピオチオウラシルからメチマゾールへ変更後にMPO-ANCAの上昇を来したバセドウ病の一 例)

やはり、MPO-ANCA関連血管炎が起こったら、抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)は全て使用不能になります。

MPO-ANCA関連血管炎の予後

抗甲状腺薬を中止すればANCA陽性血管炎症状は、ほとんどの方で消失し、再発は非常に希です。ANCA陽性血管炎症状が消失しても、しばらくANCA陽性が続きます。中には、ANCAの高値が長期間続く症例があります。

しかしながら、2007年までに中外製薬に報告されたMPO-ANCA関連血管炎は、メルカゾール(MMI)23例、プロパジール/チウラジール(PTU) 68例、どちらか不明の1例です。死亡例はMMI、PTU1例ずつ、いずれも肺腎症候群おこしています。

MPO-ANCA関連血管炎の予防

MPO-ANCA出現後数年して発症するため、事前にMPO-ANCAを測定すれば、MPO-ANCA関連血管炎を回避できるかもしれませんが、保険適応ありません。また、保険点数も高いので、レセプト審査で減点されれば医療機関には痛手になります。

MPO-ANCA測定  ※保険適応外ですので4000円(税抜き)掛かってしまいます。

MPO-ANCAが陽性になるその他の病気

MPO-ANCAが陽性になる病気

MPO-ANCAは

  1. 関節リウマチ、SLEなど膠原病
  2. 炎症性腸疾患
  3. 感染症(HIV、肝炎)
  4. 肺癌、リンパ腫などの悪性腫瘍
  5. 薬剤性:アロプリノール(痛風治療薬、尿酸を下げる薬)、ペニシラミン(抗リウマチ薬;現在ほとんど使われない)、ヒドララジン(血管拡張薬;現在ほとんど使われない)

で低頻度に認められます。

  1. 多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)

で高頻度に認められます。甲状腺機能亢進症/バセドウ病に、これらを合併しているとMPO-ANCAの原因を絞りにくくなります。

多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)

多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)はPR3-ANCA、MPO-ANCA(20-30%)陽性。発熱、ANCA関連血管炎性中耳炎、咽頭痛、視力低下、眼充血、眼痛、眼球突出、四肢血管炎(紫斑)、多発性神経炎、多関節炎、肺胞出血(肺CTで淡いすりガラス状陰影、空洞を伴う多発結節)、急速進行性腎炎(壊死性半月体形成腎炎)、関節痛とMPO-ANCA関連血管炎と同じ症状。抗糸球体基底膜腎炎[グッドパスチャー(Goodpasture)症候群]は、肺胞と腎臓の糸球体基底膜に対する抗基底膜抗体のⅡ型アレルギーで、甲状腺機能亢進症/バセドウ病で起こると、MPO-ANCA関連血管炎と鑑別。

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多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)

多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)は、教科書的に、MPO-ANCAでなくPR3-ANCAが陽性になる病気となっていますが、実際は、MPO-ANCAが20-30%で陽性になります(PR3-ANCAは70-80%)。(日本内科学会雑誌 102:2549-2557. 2013.)

  1. 発熱、食欲不振、倦怠感、体重減少などの全身症状(甲状腺機能亢進症/バセドウ病の様)
  2. 中耳炎(難聴、耳漏、耳痛など耳鼻咽喉科症状);ANCA関連血管炎性中耳炎
  3. 咽頭痛(潰瘍,嗄声,気道閉塞)(亜急性甲状腺炎の様)
  4. 視力低下、眼充血、眼痛、眼球突出など甲状腺眼症/バセドウ病眼症様症状
  5. 四肢の血管炎(紫斑)、多発性神経炎、多関節炎
  6. 肺胞出血(肺CTで淡い、すりガラス状陰影、空洞を伴う多発結節)
  7. 急速進行性腎炎(壊死性半月体形成腎炎)
  8. 関節痛

と2.を除けばMPO-ANCA関連血管炎と同じ症状です。

多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)肺CT

多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)の肺CT画像(emDOCsより)

多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)の治療は、ANCA関連血管炎の診療ガイドライン(厚生労働省難治性疾患克服研究事業、2013年)に準拠して副腎皮質ステロイドとシクロホスファミドの併用で寛解導入。

MPO-ANCA関連血管炎でなく、抗糸球体基底膜腎炎[グッドパスチャー(Goodpasture)症候群]

抗糸球体基底膜腎炎[グッドパスチャー(Goodpasture)症候群]とは

Goodpasture症候群は、肺胞と腎臓の糸球体基底膜の成分、Ⅳ型コラーゲンα3鎖・非コラーゲンドメイン(tfSNCl)に対する抗基底膜抗体がⅡ型アレルギーの免疫疾患を起こすものです。

急速進行性糸球体腎炎(RPGN)が確定後に、抗糸球体基底膜抗体(抗GBM抗体)が陽性になれば診断確定します。

Goodpasture症候群の治療は、副腎皮質ステロイド薬、シクロホスフアミド投与と血紫交換です。

MPO-ANCA関連血管炎でなく、抗糸球体基底膜腎炎[グッドパスチャー(Goodpasture)症候群]

MPO-ANCA関連血管炎が疑われたが、抗糸球体基底膜腎炎[グッドパスチャー(Goodpasture)症候群]だった症例が報告されています。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病と診断された後、抗甲状腺薬(メルカゾール)3錠を開始。37度台の発熱、咽頭痛、咳嗽(せき)が出現。この症状なら薬剤熱を疑いますが、 2週間後には、Cr 2.8mg/dl、BUN 34.8mg/dl、尿蛋白1+、尿潜血 3+と急激な腎機能悪化を認め、MPO-ANCA関連血管炎が疑われます。メルカゾール中止し、KI(ヨウ化カリウム)に変更するも、腎機能は更に悪化、MPO-ANCA、PR3-ANCA共に陰性、腎生検では糸球体のfibrinoid necrosis(血管に線維素に似た物質の沈着)、半月体形成、IgG ͛ linear pattern(基底膜に沿ったIgG 沈着)を認め、抗糸球体基底膜腎炎[グッドパスチャー(Goodpasture)症候群]が疑われたそうです。更に、抗糸球体基底膜抗体(抗GBM抗体)が陽性で診断確定となります。

肺CTで病変は確認できなかった様ですが、組織的な変化のみなら経気管支肺生検 (TBLB)でしか分からないので仕方なし。後から考えれば、咽頭痛、咳嗽(せき)は、グッドパスチャー(Goodpasture)症候群の肺病変でしょう。

抗甲状腺薬(メルカゾール)にグッドパスチャー(Goodpasture)症候群の副作用はなく、甲状腺機能亢進症/バセドウ病とグッドパスチャー(Goodpasture)症候群の2つの自己免疫疾患が合併したと言う事でしょう。

(第53回 日本甲状腺学会 P-94 Goodpasture 症候群とバセドウ病を合併した一 例)。

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