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白血病・白血病治療薬と甲状腺   [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 内分泌 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見③ 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

慢性骨髄性白血病(CML) 好中球アルカリホスファターゼ

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長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。白血病の診療は行っておりません。

Summary

白血病治療薬の分子標的薬(生物学的製剤)チロシンキナーゼ阻害薬のイマチニブ、ニロチニブ(タシグナ®)、ダサチニブ(スプリセル®)は甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、2次性副甲状腺機能亢進症。骨髄異形成症候群(MDS)治療剤のサリドマイド誘導体レブラミド®(レナリドミド)は甲状腺機能低下症、破壊性甲状腺中毒症。造血幹細胞移植後は甲状腺機能低下症、甲状腺癌に注意。ドナー適格性判定基準は、甲状腺機能亢進症は既往含め不可、甲状腺機能低下症の既往不可、橋本病(慢性甲状腺炎)不可、甲状腺腫瘍の既往は良性結節は可、急性(化膿性)甲状腺炎、亜急性甲状腺炎は治癒後は可。

Keywords

甲状腺,橋本病,バセドウ病,白血病,骨髄異形成症候群,生物学的製剤,チロシンキナーゼ阻害薬,甲状腺機能亢進症,甲状腺機能低下症,造血幹細胞移植

白血病治療薬と甲状腺

生物学的製剤

バイオ技術で開発された分子標的薬(生物学的製剤)イマチニブ:チロシンキナーゼ阻害薬で慢性骨髄性白血病 (CML)、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病 (Ph+ALL) 、KIT陽性消化管間質腫瘍 (GIST) に適応。甲状腺全摘を受け甲状腺ホルモン補充を行っている方で、軽度のFT4,FT3低下と著しいTSH上昇が認められた報告があります。甲状腺ホルモン吸収阻害か、下垂体への甲状腺ホルモンのフィードバック作用阻害の可能性が考えられます。

第二世代のチロシンキナーゼ阻害薬:ニロチニブ(タシグナ®)は内分泌障害(0.5%未満)として 甲状腺機能亢進症甲状腺機能低下症2次性副甲状腺機能亢進症をおこします。ダサチニブ(スプリセル®)も10%未満で甲状腺機能低下症をおこします。

アザシチジン(ビダーザ®)

DNAメチル化阻害薬アザシチジン(ビダーザ®)は、骨髄異形成症候群(MDS)治療剤です。同種造血幹細胞移植を行わない場合の化学療法の第一選択薬です。

アザシチジンが原因と考えられる橋本病急性増悪が報告されています。 骨髄異形成症候群(MDS)治療剤アザシチジン(ビダーザ®)で橋本病急性増悪 を御覧ください。

骨髄異形成症候群に対するレナリドマイド投与後に破壊性甲状腺炎

サリドマイド誘導体レブラミド®(レナリドミド)は血管新生抑制・抗TNF作用を有し多発性骨髄腫・骨髄異形性症候群(MDS)に有効です。レブラミド®(レナリドミド)は副作用として5-10%に甲状腺機能低下症おこします。その機序は解明されていません。散発的に破壊性甲状腺中毒症が惹起されることもあります。(第55回 日本甲状腺学会 P2-10-06 骨髄異形成症候群に対するレナリドマイド投与後に破壊性甲状腺中毒症を来した1 例)

ビタミンB12と甲状腺癌

  1. 慢性骨髄性白血病(CML)や骨髄線維症など骨髄増殖性疾患では、ビタミンB12結合蛋白(トランスコバラミンの類似蛋白)産生の異常亢進により、ビタミンB12が高値になります。甲状腺癌でも血中ビタミンB12が高値になることがあると報告されています。
  2. 甲状腺機能亢進症では、代謝亢進によりビタミンB12が低値になります。
  3. 甲状腺癌甲状腺腫瘍バセドウ病などの手術で、反回神経を切除。損傷した後、声のかすれや誤飲があればビタミンB12剤服用が必要です。

造血幹細胞移植と甲状腺

水泳選手の白血病が報道されたのを機に、「甲状腺の病気でもドナー(臓器提供者、今回は造血幹細胞の提供者ですが)になれるの?」と言う質問を患者さんから受けました。詳細は以下の通りです。

造血幹細胞移植と甲状腺機能低下症

造血幹細胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation)は、正常な血液を作れない白血病、再生不良性貧血などに、提供者(ドナー)の造血幹細胞を移植し、正常な血液を作れるようにする治療です。

  • 潜在性甲状腺機能低下症(TSH値上昇、遊離T4値正常)は、移植後1年以内15%に発症。
  • 顕在性甲状腺機能低下症は、全身放射線療法を単回で行った場合の発生率は50%、ブスルファン・シクロホスファミド投与後では10%と報告されています。

最近では自己免疫性甲状腺疾患, 橋本病/バセドウ病に合併した多発性硬化症・全身性強皮症に造血幹細胞移植が行われています。

骨髄移植後に発生する甲状腺乳頭癌

骨髄移植後は、前処置の放射線被爆、移植後の免疫抑制療法による二次発癌をきたす危険があります。骨髄移植後は、甲状腺癌の発生を念頭に定期的な頸部超音波検査を行う必要があります。

東北大学病院が、小児期に骨髄移植歴がある小児甲状腺乳頭癌の2症例を報告しています。いずれも10歳前に骨髄移植し、7年後に小児甲状腺乳頭癌を発症したそうです。(第59回 日本甲状腺学会 P3-3-5 骨髄移植歴がある小児甲状腺乳頭癌の2 例)

ドナー適格性判定基準と甲状腺

日本骨髄バンク

財団法人 骨髄移植推進財団のドナー適格性判定基準、内分泌疾患;甲状腺疾患では、

  1. 甲状腺機能亢進症は不可(既往・131-Iアイソトープ治療後・手術後も含む)
  2. 甲状腺機能低下症の既往があるものは不可
  3. 単純性甲状腺腫(非中毒性甲状腺腫)の既往は、橋本病(慢性甲状腺炎)が否定されれば可
  4. 甲状腺腫瘍の既往は、良性結節であれば可
  5. 急性(化膿性)甲状腺炎亜急性甲状腺炎は治癒していれば可. 

となっています。甲状腺専門医が作成した基準でないため、片手落ちはありますが、大体こんなものでしょう。甲状腺機能亢進症は、正確には甲状腺機能亢進症/バセドウ病甲状腺機能低下症は、甲状腺機能低下症/橋本病の事を言っているのだと思います。バセドウ病橋本病共に、自分の免疫細胞(白血球)が自分の甲状腺を攻撃する病気なので、移植された幹細胞より作り出される白血球が、レシピエント(移植された人)の甲状腺を攻撃するだろう事は容易に推測できます。自分の甲状腺すら攻撃する白血球なら、他人の甲状腺を更に激しく攻撃するはずです。

単純性甲状腺腫は、橋本病(慢性甲状腺炎)の予備軍が多いので、どうかと思います。

甲状腺癌の既往は、放射線療法をしていない限り、ドナー白血球に関係なので理由は不明です。癌細胞がドナー幹細胞に混じるとでもいうのでしょうか?

実際の症例

実際の症例も報告されています。HLA完全一致の姉より同種骨髄移植を施行されたが、移植2年後にバセドウ病発症。移植前の姉の甲状腺機能正常で抗甲状腺抗体陽性だったそうです。(臨床血液 2002 43(9)833-835)

まさか甲状腺の病気を持っているとは夢にも思わない人がドナー登録して、移植されたレシピエントが橋本病(慢性甲状腺炎)による甲状腺機能低下症になった後、ドナーが遅れて甲状腺機能低下症/橋本病を発症した症例も報告されています。(Bone Marrow Transplant. 1990 May;5(5):357-61.)

非常に興味深いのは、ドナーがバセドウ病TS-Ab(TSHレセプター抗体[刺激型]; TSH刺激性レセプター抗体) 優位)なら、レシピエントは萎縮性甲状腺炎TSB-Ab(TSHレセプター抗体[阻害型])  保険適応外 優位)になったと言う報告が複数あった事です。(Endocr J. 2004 Aug;51(4):439-43.)(Bone Marrow Transplant. 2000 Dec;26(11):1217-20.)

慢性骨髄性白血病(CML)と甲状腺

慢性骨髄性白血病(CML)の寛解中に甲状腺機能亢進症/バセドウ病を合併した症例が報告されています。東京都済生会中央病院の報告では、WBC 2,500/μl(Seg 56.0%, Ly 32.0%, Mo10.0%, Eo 2.0%)と、白血球数低値が持続し無顆粒球症のリスクが危惧されたが、顆粒球(Seg)・単球数(Mo)が保持されていたため、メルカゾールによる治療を開始し。結局、顆粒球減少症・無顆粒球症は起こらず、甲状腺機能正常状態を維持したそうです。
(第59回 日本甲状腺学会 P1-4-5 慢性骨髄性白血病の経過中にバセドウ病の合併を認め、MMIによる顆粒球減少症の出現が危惧された1 例)

好中球アルカリホスファターゼ(Neutrophil alkaline phosphatase, NAP)は好中球が有する殺菌酵素で、NAPスコアは慢性骨髄性白血病(CML)では異常低値を示し、診断に有用です。(Practical Clinical Hematologyより)

好中球アルカリホスファターゼ

骨髄異形成症候群(MDS)に甲状腺機能亢進症/バセドウ病を合併

偽ペルゲル核異常

骨髄異形成症候群(MDS)に甲状腺機能亢進症/バセドウ病を合併した症例が報告されています。大阪大学の報告では、

  1. 未治療時、WBC 2,290/μl(Neu 30.0% = 好中球数 687)と、好中球数低値で無顆粒球症おこすリスクが危惧され
  2. 偽ペルゲル核異常も存在し骨髄異形成症候群(MDS)[Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD)]も合併していた。

そのため、 FT4 7.9 ng/dlで、本来、メルカゾール30mg(=6錠)使用すべき所、20mg(=4錠)+KI 100mgで安定化させた後、甲状腺全摘手術を施行。

甲状腺全摘手術後、偽ペルゲル核異常は消失しないが、無投薬で白血球数・好中球数が正常化したそうです。
(第53回 日本甲状腺学会 P160 骨髄異形成症候群(MDS)を合併したバセドウ病の治療後に血球減少の改善を認めた一例)

(写真はBlood 2015 126; 277より)

甲状腺機能亢進症/バセドウ病は、過剰な甲状腺ホルモンによる代謝亢進により、白血球の消費・ターンオーバーが亢進します(甲状腺機能亢進症/バセドウ病白血球減少)。筆者の推測では、骨髄異形成症候群(MDS)の構造的に脆い(もろい)白血球・好中球は壊れやすいため影響が大きく出たのかもしれません。

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長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺(橋本病,バセドウ病,甲状腺エコー等)専門医・動脈硬化・内分泌の大阪市東住吉区のクリニック。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,天王寺区,生野区も近く。

長崎甲状腺クリニック(大阪)

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