甲状腺と出血、後天性血友病A/後天性von willebrand病[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 エコー 長崎甲状腺クリニック(大阪)]
甲状腺：専門の検査/治療/知見 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会 学術集会で入手した知見です。
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(右)院長の論文：甲状腺機能低下症/橋本病の甲状腺ホルモン補充療法前後のvon willebrand（フォンウィルブランド）因子の変化
長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックです。後天性血友病A/後天性von willebrand病の診療を行っておりません。
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遺伝と無関係に橋本病、バセドウ病では血液凝固第VIII因子を阻害する第VIII因子インヒビターが作られ後天性血友病、抗von willebrand（フォンウィルブランド）因子抗体による後天性フォンウィルブランド病が起きる。後天性血友病Aは、高齢者が多く女性にも認められ、橋本病・バセドウ病妊娠の女性では分娩後出血が止まらない。過多月経は甲状腺機能低下症と共通。初発症状は皮下出血、筋肉内出血、消化管・関節・後腹膜出血で関節内出血は少ない。後天性フォンウィルブランド病は血小板粘着能が低下し出血時間延長、APTT延長。甲状腺ホルモン補充でフォンウィルブランド因子が増加すると回復。
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甲状腺ホルモンの低下そのものが、凝固線溶系に影響し出血リスクを増大するとされます。（Eur Thyroid J 2014; 3: 32–7.）（Eur J Endocrinol 2005; 152: 355–61.） （J Thromb Haemost 2012; 10: 1708–10.）
甲状腺機能低下症では、
- フィブリノーゲンとplasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）の低下で、フィブリン血症の構造が脆く、分解され易くなる（J Thromb Haemost 2012; 10: 1708–10.）
- 第VIII因子活性、フォン・ヴィルブランド因子抗原、フォン・ヴィルブランド因子活性が低下 （Eur J Endocrinol 2011; 164: 599–603.）（Eur J Endocrinol 2005; 152: 355–61.）
血栓予防のためワーファリンなどビタミンK拮抗薬治療を受けている患者で、基準範囲内の甲状腺ホルモン、FT4が低い程、大出血の副作用を起こし易くなります。
ただし、これは甲状腺ホルモンによるビタミンK拮抗薬の代謝分解が低下し、効き過ぎているだけと考えられます。（Thromb Res 2012; 129: 520–2.）
後天性血友病Aとは
血友病といえば遺伝病の代名詞（先天性血友病）ですが、近年は血液凝固第VIII因子を阻害する物質（第VIII因子インヒビター）が遺伝とは無関係に作られる後天性血友病が話題です。
後天性血友病Aは、男性に発症する先天性血友病Aとは異なり、高齢者が多く(70%)女性にも認められます。特に、女性に多い甲状腺の病気でおきるため、甲状腺を診る医者も知っておく必要があります。
後天性血友病の原因として
- 癌（肺癌、消化器がん）
- 甲状腺（橋本病、バセドウ病）（全体の6.9%）を含む自己免疫病
- なぜか糖尿病
- 妊娠、出産
- 高齢
- 肺炎などでも報告が増えています。
があります(Int J Lab Hematol. 2014 Jun;36(3):398-407.)。
後天性血友病Aの症状は、
- 初発症状は皮下出血が最も多く、先天性血友病Aでも見られる筋肉内出血と合わせて70％です。
高齢者や女性が、ある日突然、誘因なく四肢に皮下出血が出現し、数日後には広範な皮下出血も出現。労作時息切れなどの貧血症状を伴います。
- 消化管、後腹膜などにも出血が生じます。腎臓周囲から骨盤内の後腹膜に広範囲に血腫が生じ、側腹部痛（急性腹症）
- 先天性血友病Aで頻繁におこる関節内出血は少ないのが特徴です。
適切な処置を怠ると、大量の出血が続き、失血死もまれではありません。
[J Thromb Haemost. 2011 Jul;9 Suppl 1:226-35.]
（novoMEDLINKより）
後天性血友病Aの検査所見は
- 出血時間は正常；血小板の異常ない
- プロトロンビン時間（PT-INR）は正常
- 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）は延長
後天性血友病Aの診断は
- 第VIII因子活性低下
- APTTクロスミキシング試験；第VIII因子インヒビターが原因ですので、患者と正常人の血漿を混ぜれば、第VIII因子インヒビターが正常人の第VIII因子を阻害し診断できます。ただし、抗リン脂質抗体症候群でもリン脂質を介する凝固反応を阻害するため同様のパターンになります。
- 第VIII因子インヒビターを直接測定
後天性血友病Aの治療は第VIII(8)因子を補充しても効果少なく
- 直ちに免疫抑制療法（プレドニゾロン、シクロホスファミド、免疫グロブリン製剤）
- 重篤な出血では活性型第Ⅶ(7)因子製剤（ノボセブン®）・プロトロンビン複合体製剤のバイパス療法が有効です。
（図；凝固カスケード 金沢大学 血液内科・呼吸器内科 HPより）
甲状腺機能亢進症/バセドウ病による後天性血友病A
甲状腺機能亢進症/バセドウ病に合併する後天性血友病Aは、不思議な事に、出血症状が先行する報告が多く、同時か遅れて甲状腺機能亢進症/バセドウ病が見つかります。（J Endocrinol Invest. 2002 Mar;25(3):246-9.）（Thyroid. 1996 Jun;6(3):245-7.）（Rev Invest Clin. 1995 May-Jun;47(3):211-6.）
甲状腺機能亢進症/バセドウ病、膠原病による後天性血友病A
甲状腺機能亢進症/バセドウ病、膠原病[全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）]両方を有する患者に発症した後天性血友病Aの報告があります。（Rev Invest Clin. 1995 May-Jun;47(3):211-6.）
橋本病（慢性甲状腺炎）による後天性血友病A
甲状腺機能低下症/橋本病（慢性甲状腺炎）による後天性血友病Aも不思議な事に、出血症状が甲状腺機能低下症に先行する報告が多く、同時か遅れて甲状腺機能低下症/橋本病が見つかります。（Rinsho Ketsueki. 2017;58(3):233-238.）。
後天性血友病Aは、高齢者が多く(70%)女性にも認められます。橋本病・バセドウ病妊娠の女性では、分娩後出血が止まらない症状が多いです。過多月経は甲状腺機能低下症と共通の症状です。
後天性フォンウィルブランド症候群（後天性von willebrand症候群）とは
フォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor；VWF）は高分子の血漿糖タンパク質であり、凝固第VIII因子のキャリア蛋白です。血管損傷部位において初期血小板粘着、血小板凝集、凝固第VIII因子の安定化作用を持ちます。
（図； Takeda Medical siteより改変）
後天性von willebrand（フォンウィルブランド）症候群は後天性血友病Aと同じような症状ですが、先天性von willebrand（フォンウィルブランド）病と同じく皮膚粘膜出血など軽症です。
後天性von willebrand（フォンウィルブランド）症候群の検査所見は
- 出血時間延長；血小板自体の異常ないが、von willebrand（フォンウィルブランド）因子の異常により血小板粘着能が低下するため
- プロトロンビン時間（PT-INR）は正常
- 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）は延長
- フォン・ヴィレブランド因子（VWF）は第VIII因子のキャリア蛋白なので第VIII因子も低下
甲状腺機能低下症と後天性フォンウィルブランド症候群（後天性von willebrand症候群）
甲状腺機能低下症の患者は、侵襲的な処置（要するに血が出るような医療行為）で出血による合併症をおこすリスクが高いです。甲状腺機能低下症は後天性フォンウィルブランド症候群（後天性von willebrand症候群）の発生率が高いのが原因の一つとされます。（J Thromb Haemost. 2018 Apr;16(4):634-645.）
後天性von willebrand（フォンウィルブランド）症候群は甲状腺機能低下症/橋本病の23%に合併します。フォンウィルブランド因子の合成が低下するのが原因とされ、甲状腺ホルモンによる補充でvon willebrand（フォンウィルブランド）因子が増加すると回復します。
[Semin Thromb Hemost. 2011 Feb;37(1):35-40.][Haemophilia. 2014 May;20(3):326-32.][Eur J Med. 1993 May;2(5):287-8.]
(右)院長の論文：甲状腺機能低下症/橋本病の甲状腺ホルモン補充療法前後のvon willebrand（フォンウィルブランド）因子の変化
院長の論文
- Change in von Willebrand factor and carotid intima-media thickness in hypothyroid patients with normal thyroid function after levothyroxine replacement therapy.(European Journal of Endocrinology)甲状腺機能低下症でのvon willebrand（フォンウィルブランド）因子と動脈硬化の関連。両者の治療による変化を医学界で初めて報告
大動脈弁狭窄症(AS)と後天性フォンウィルブランド症候群（後天性von willebrand症候群）
また、大動脈弁狭窄症(AS)、僧帽弁閉鎖不全症(MR)、閉塞性肥大型心筋症、肺動脈性肺高血圧症など血管内で過度のずり応力が生じる病態でも、止血因子であるフォンウィルブランド因子の分解が亢進し、後天性フォンウィルブランド症候群（後天性von willebrand症候群）を発症する可能性があります。
甲状腺機能低下症にこれらを合併している場合は更に注意が必要です。重症の大動脈弁狭窄症患者の約20%で後天性フォンウィルブランド症候群がおこり、皮膚や粘膜に出血がみられます。大動脈弁狭窄症に伴う後天性フォンウィルブランド症候群は大動脈弁手術により治癒します。
[N Engl J Med. 2003 Jul 24;349(4):343-9.][Cardiovasc J Afr. 2016 Jul/Aug;27(4):222-227.]
第ⅩⅢ因子は血液凝固の最終段階で他の血液凝固因子を網目状につなぎ合わせます。後天性第XIII因子欠損症（第XIII因子インヒビター）は出血傾向（血が止まりにくい）や創傷治癒不全（傷の治りが悪い）などの症状です。シェーンライン･ヘノッホ紫斑病では、血液凝固第ⅩⅢ因子が低下し、血液凝固第ⅩⅢ因子製剤の投与を行います。
先天性第XIII因子欠損症では新生児臍帯出血をおこします・
PTや APTTに異常認めないので要注意。甲状腺疾患での報告はないようです。
アッヘンバッハ症候群（発作性指血腫または急性特発性ブルーフィンガー）は、中年女性に多く、日常の活動により引き起こされます。原因として、加齢や小外傷による毛細血管の脆弱性が考えられています。
典型的な症状は、1本以上の指の灼熱感または痛み→腫れ、しびれ、青みがかったあざ→数日後に自然消失→再発。左手の手掌表面、人差し指、中指の近位または中指骨にできやすい。
アッヘンバッハ症候群はあくまで除外診断に基づくため、レイノー現象、急性四肢虚血、バージャー病、アクロシアニン症（血管痙攣による四肢のチアノーゼ）、血管炎、ガードナーダイヤモンド症候群および外傷性血腫との鑑別が必要。
潜在性甲状腺機能低下症/橋本病を合併したアッヘンバッハ症候群の報告があります。[Eur J Case Rep Intern Med. 2019 Aug 30;6(9):001231.]
潜在性甲状腺機能低下症・橋本病を合併したアッヘンバッハ症候群[Eur J Case Rep Intern Med. 2019 Aug 30;6(9):001231.]
潜在性甲状腺機能低下症・橋本病を合併したアッヘンバッハ症候群2[Eur J Case Rep Intern Med. 2019 Aug 30;6(9):001231.]
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
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