環境ホルモン・内分泌かく乱物質・硝酸窒素・ダイオキシンの甲状腺に対する影響 [橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波エコー検査 長崎甲状腺クリニック 大阪]
甲状腺：専門の検査/治療/知見④ 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学大学院医学研究科(現、大阪公立大学大学院医学研究科) 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックです。環境ホルモン・内分泌かく乱物質・硝酸窒素・ダイオキシン自体には対応しておりません。
Summary
体内でホルモン様の内分泌作用をおこす化学物質は環境ホルモン（内分泌かく乱物質）。ポリ塩化ビフェニル（PCB）は甲状腺ホルモン結合蛋白のトランスサイレチン(プレアルブミン)、甲状腺ホルモン受容体と強力に結合、甲状腺ホルモン結合阻害、エストロゲン（女性ホルモン）様作用で生殖機能にも影響。胎盤を通過し胎児の脳発達を阻害。ビスフェノールAは胎児や乳幼児の内分泌・生殖系に影響。硝酸性窒素、亜硝酸性窒素は甲状腺癌の危険因子。有害物質ダイオキシン類も環境ホルモン。プエラリア・ミリフィカに植物性エストロゲン（女性ホルモン類似体）が大量に含まれる。
Keywords
環境ホルモン,甲状腺ホルモン,内分泌かく乱物質,ポリ塩化ビフェニル,PCB,ダイオキシン,亜硝酸,エストロゲン,硝酸,甲状腺癌
人工的に作られた化学物質が環境を汚染し、人間・動物の体内に入ると、ホルモンと同じ様な内分泌作用を及ぼすことがあります。これらを、環境ホルモン（正式名称は内分泌かく乱物質）と呼びます。
環境ホルモン（内分泌かく乱物質）の代表格、ポリ塩化ビフェニル（PCB）は、かつて「燃えない油」ともてはやされ、電気機器の絶縁油、工場や学校などの蛍光灯安定器など幅広く利用されていましたが、有害性が認められ1972年以降、製造・輸入は禁止されています。
昭和48年頃までにポリ塩化ビフェニル（PCB）の多くは回収され、使用が中止されたものの、無毒化処理施設がないため30年間保管される事になります（紛失や漏洩による環境汚染もあるでしょう）。平成13年ようやく「ポリ塩化ビフェニル廃棄物の適正な処理の推進に関する特別措置法」（PCB 特措法）が公布され、本格的な処理が始まりました。
しかしながら、工場や学校などの蛍光灯安定器は回収対象にならなかったため、古い施設では現在も使われている可能性もあります。
環境ホルモン（内分泌かく乱物質）の多くは脂溶性で、体内に分解酵素が存在しないため，身体に蓄積しやすい。環境ホルモンは生体内でホルモン環境をかく乱する可能性、特に脳発達に悪影響の可能性があります。
甲状腺ホルモン受容体（甲状腺ホルモンが結合するところ：TR ）に直接作用し、甲状腺ホルモン作用をかく乱する危険性が高いのはポリ塩化ビフェニル（PCB）、ポリ臭素化ジフェニルエーテル（PBDE)です。ポリ塩化ビフェニル（PCB）は体内で水酸化ポリ塩化ビフェニル（OH-PCB）に代謝され、血中の甲状腺ホルモン結合蛋白[甲状腺ホルモンのチロキシン(T4)輸送タンパク質]であるトランスサイレチン(プレアルブミン)と強力に結合し、甲状腺ホルモン結合を阻害します。
※トランスサイレチン（プレアルブミン）は甲状腺ホルモン結合蛋白の約15%を占めます[TBG（サイロキシン結合グロブリン）が70～75％、アルブミンが約10%]。
[Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Jan;34(1):101377.]
トランスサイレチン(プレアルブミン)と結合した水酸化ポリ塩化ビフェニル（OH-PCB）は胎盤を通過。甲状腺ホルモンは胎児の脳・中枢神経系の発達に必須であるため、それらが阻害される可能性があります。周産期に少量のポリ塩化ビフェニルに曝露されると、知能障害がおこる報告は数多くあります。(Ind Health. 2010;48(1):115-8.)
ポリ塩化ビフェニル（PCB）に含まれる可塑剤として最も広く使用されるdi-2-ethylhexyl phthalate（DEHP）はフタル酸化合物で、ラットの実験では、甲状腺組織異常、T3・T4 の生成抑制、甲状腺刺激ホルモン（TSH）減少、Na+I-シンポーター（NIS）・甲状腺ペルオキシダーゼ（TPO）減少が見られました。 DEHPの肝臓での分解が亢進するため、甲状腺ホルモンの分解も同時に促進されます。 （Environ Sci Pollut Res 22: 12711-12719, 2015.）
また、それら以外で、視床下部－下垂体－甲状腺フィードバック調節系、甲状腺ホルモン合成や分泌、血中甲状腺ホルモン結合タンパク、脱ヨウ化反応、グルクロン酸抱合などに作用する環境ホルモンの存在もわかってきました。
ポリ塩化ビフェニル（PCB）中毒、カネミ油症事件。消防士は職業曝露？
1968年（昭和43年）に食用ライスオイル（米ぬか油）の製造過程に使用されたポリ塩化ビフェニル（PCB）が混入し、カネミ油症事件がおこりました。カネミ油症の症状は、吹出物（ざ瘡様発疹、クロルアクネ）、色素沈着、目やになどの皮膚症状、肝臓障害、しびれ感などです。
消防士が使用する難燃剤にはポリ塩化ビフェニル(PCB)やポリ臭化ジフェニルエーテル(PBDE)などの化学物質が含まれ、職業曝露の可能性があります。[Environ Health. 2016 May 24;15(1):60.][Environ Sci Technol. 2015 Mar 3;49(5):2948-58.]
消防士の約39.9%は抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPOAb)陽性とされます[J Endocr Soc. 2022 Aug 23;6(10):bvac125.]。
ノニルフェノール(4-Nonylphenol)を環境ホルモンとして初めて確認
ノニルフェノール(4-Nonylphenol;4-NP)は女性ホルモン（エストロゲン）類似の化合物で、工業用洗剤の原料などに使われています。雄のメダカを雌化させるため、環境ホルモンに認定されました。あくまで、高濃度のノニルフェノールを使用した動物実験的においてのことで、自然界で同じになるかは不明です。また、人間への影響についても確定的な検証データはありません。
甲状腺ホルモンへの影響として、金魚にノニルフェノール(4-Nonylphenol;4-NP)注射すると、血清サイロキシン(FT4)濃度は低下するが、血清トリヨードサイロニン(FT3)濃度は変化なかったそうです(Sci Total Environ. 2009 May 1;407(10):3301-6) 。
その一方で、動物実験ですが、ノニルフェノール(4-Nonylphenol;4-NP)が、甲状腺ホルモン受容体を介して、甲状腺ホルモン作用を増強させる可能性も報告されています（第54回 日本甲状腺学会 P64 甲状腺ホルモンによる脳発達に対する 4-Nonylphenol の影響）。
前述のポリ塩化ビフェニル（PCB）に含まれる可塑剤として最も広く使用されるdi-2-ethylhexyl phthalate（DEHP）はフタル酸化合物で、極めて微量で内分泌かく乱作用があります。男性ホルモン（テストステロン）を低下させる抗アンドロゲン作用が深刻です。（Environmental engineering. 48: 912-917, 2013.）
ビスフェノールAは合成エストロゲン（女性ホルモン）ですが、現在医薬品として使用される事は無く、ポリカーボネート製食器・容器の原料に使用されます。食器・容器・缶詰や飲料缶内面から飲食物に移行します。日本では代替品への切り替えが進んでいますが、中国製では？？？。
また、最近、ビスフェノールA以外のビスフェノールの使用が増加しています。
ビスフェノールＡを妊娠動物に経口摂取させると、低い用量でも子供に月経異常が起こります。胎児や乳幼児ではビスフェノールAの無毒化能力が低く、中枢神経系、内分泌系、免疫系のエストロゲン受容体は未発達のため、微量の曝露でも影響出る可能性が考えられます。
疫学研究では、ビスフェノールAに曝露されると、精子数や男性ホルモン(テストステロン)濃度が低くなることが報告されています。
ビスフェノールＡは甲状腺ホルモン[チロキシン(T4)、トリヨードサイロニン(T3)]と構造的に似ており、甲状腺受容体のアンタゴニスト（阻害物質）またはアゴニスト（刺激物質）として作用する可能性があります（Toxicol Sci. 2006 Jul; 92(1):87-95.）（Chemosphere. 2011 Sep; 84(10):1527-30.）。
ビスフェノールＡは、視床下部-下垂体に作用して甲状腺刺激ホルモン(TSH)とプロラクチン(PRL)両方の分泌を抑制し、中枢性甲状腺機能低下症を起こす可能性があります（Gen Comp Endocrinol. 2008 Feb 1; 155(3):574-80.）。
正直、個人のレベルで防ぐ手段はありません。厚生労働省、通産省などの行政が、環境ホルモンと認定される化学物質に規制を掛けるしかありません。しかし、地球規模の問題でもあるため、WHOが対策に乗り出すのが最良の方法です。
人類史上、例を見ない有害物質ダイオキシン類も実は環境ホルモン（内分泌かく乱物質）なのです。
ダイオキシン類は、ゴミ焼却、自動車の排ガスにより発生し、大気中に拡散→雨により土壌に染み込み・海水、河川に溶け込む→ダイオキシン類に汚染された魚介類を人間が食べて汚染されます。
ダイオキシンもポリ塩化ビフェニル（PCB）同様、甲状腺ホルモンと類似の構造であるため、前述のポリ塩化ビフェニル（PCB）と同じ機序で甲状腺ホルモンの作用を阻害し、生殖機能にも影響します。。
1,2-ジクロルエタン（1,2-ジクロロエタン） (塩化エチレン) は「労働者の健康障害を防止するための指針」で、作業記録の作成や30年間の記録保存などの措置が必要とされています。1,2-ジクロルエタン（1,2-ジクロロエタン）は塩化ビニルモノマーの生産に用いられ、ポリ塩化ビニルの前駆体とされます。
- ラットとマウスを使った2年間の試験で発がん性が認められる（J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2016 Jul 2;34(3):169-186.）
- 長期に反復して暴露されると甲状腺障害（甲状腺機能亢進症）が起こるとされます（Gig. Tr. Prof. Zabol. 1957;1: 31-38.)
日本では水道法に基づいて水質基準が定められ、飲水として合格しているかどうかが決ります。合格基準は、
- 濁度は2度以下
- pH値は5.8以上8.6以下
- 味は異常でない
- 一般細菌は100コロニー/mL以下
- 大腸菌は検出されない
です。しかし、外国では勝手が違います。
し尿と農薬の最終分解生成物である硝酸性窒素は、井戸水にも含まれ、人体や土の中などで、亜硝酸性窒素に変化します。亜硝酸性窒素は、胃の中で食品中に含まれる窒素化合物と反応し、発ガン性物質ニトロソアミンに変化します。
チェルノブイリ原発事故調査によって、水道水の硝酸性窒素・亜硝酸性窒素は、放射線被ばくと共に甲状腺癌の危険因子である事が分かっています（Nitric Oxide. 2015 May 1;47:65-76.）。
また、カリフォルニア州でも同様の調査がなされ、硝酸塩に汚染された井戸水と甲状腺癌発生率との関連が確認されています（Environ Eng Sci. 2021 May 1;38(5):377-388.）。
福島原発事故調査においても、福島県双葉郡川内村で飲用水として使用されていた井戸水・沢水の硝酸性窒素・亜硝酸性窒素を調べたが、日本の厳しい基準を満たしており、現在の所、甲状腺癌の発生には関係ないとの結果です。（第58回 日本甲状腺学会 P1-6-4 甲状腺腫瘍と硝酸・亜硝酸窒素動態との関係）
硝酸イオンや亜硝酸イオンは一価の陰イオンで、ヨウ素イオンと競合する事により甲状腺ホルモンの生合成を阻害し、甲状腺機能低下症を起こします（Int J Environ Health Res. 2020 Aug 31:1-18.）．
また、硝酸塩/亜硝酸塩は強力な酸化作用でメトヘモグロビン血症も生じます。硝酸塩で汚染された水の摂取は乳児メトモグロビン血症と強く関係します。（Int J Environ Health Res. 2020 Aug 31:1-18.）
ヘモグロビン中の2価鉄イオン(Fe2+)が酸化され、3価鉄イオン(Fe3+)になると酸素運搬能力に乏しいメトヘモグロビンが生じます。メトヘモグロビンが15%以上になると低酸素症状が表れ、60%以上で生命に危険が及びます。メトヘモグロビン血症は農薬などでも起こります。採血すると真っ黒な（正にくろがね色）静脈血が採れます。治療は、強力な還元剤のメチレンブルーを静脈、経口投与。
メトヘモグロビン血症の機序
メトヘモグロビン血症；黒い血液
メトヘモグロビン血症の治療薬 メチレンブルー注射薬
バストアップやスタイルアップなどの美容を目的とした健康食品で、内分泌（ホルモン）に影響する恐ろしいものがあります（ある意味、環境ホルモン）。プエラリア・ミリフィカ（Pueraria candollei var.mirifica）を原料とする健康食品の被害情報報が、消費生活センターに5年間（2012年度-2017年4月）で209件寄せられています（「プエラリア・ミリフィカ」を含む健康食品の使用にご注意を！）。
健康被害者は、20歳代が69件（33％）、40歳代が42件（20％）、30歳代が41件（20％）、10歳代が37件（18％）と、ほとんどが美容を気にす若い女性です。
プエラリア・ミリフィカは、タイ産の多年生つる植物で、漢方薬の原料となるクズ（葛）と同属。根に植物性エストロゲン（女性ホルモン様物質）が含まれ、太古より「若返り」の薬とされます。プエラリア・ミリフィカには、「デオキシミロエストロール」や「ミロエストロール」などの植物性エストロゲン（女性ホルモン類似体）が大量に含まれています。
消費生活センターによるとプエラリア・ミリフィカを含む健康食品の健康被害は、
- 嘔吐、腹痛、下痢などの消化器障害
- 発疹、じんましんなどのアレルギー障害
- 月経不順や不正出血など女性ホルモン異常
などです。プエラリア・ミリフィカが甲状腺機能障害を起こした報告はありませんが、疑似高エストロゲン状態による薬剤性甲状腺機能低下症が起きても不思議ではありません。
プエラリア・ミリフィカは、EU圏では食品としての販売が許可されず、韓国では食品への使用が禁止されています。
ジャガイモを長期間冷蔵庫で保存すると還元糖が増えます。還元糖を炒たり揚げたりすると（ポテトチップス、フライドポテト）、アクリルアミドが生じます。アクリルアミドは通常量なら人体にたいした影響はありませんが、大量摂取ではアクリルアミドが神経系のタンパク質と結合して神経毒性を示します（中枢神経・末梢神経障害）。
実際のアクリルアミド中毒は、職業暴露や事故により口、肺、皮膚から大量吸収した場合です。
ヒトにおいてアクリルアミドが発がん性を持つという証拠は得られていませんが、動物実験では甲状腺濾胞細胞腺腫及び甲状腺濾胞細胞腺がんの発生数の有意な増加を認めます[Fundam Appl Toxicol. 1995 Aug;27(1):95-105.]。
ポテトチップスの色とアクリルアミド含有量[Plant Physiol. 2010 Oct;154(2):939-48.]
京都大学の報告によると、甲状腺ホルモンアナログTRIAC（トライアック、acide 3,3',5-triiodothyroacetique）が下水処理場の排水から検出され、環境ホルモン（内分泌かく乱物質）になるとのことです。[Yamauchi I et.al, iScience. 2023 Jun 15;26(7):107135.]
甲状腺ホルモンアナログTRIAC（トライアック）は、T3（活性型の甲状腺ホルモンであるトリヨードチロニン）の誘導体であり、血中半減期が非常に短い。
TRIAC（トライアック）のTSH分泌抑制作用を、甲状腺ホルモン不応症（レフェトフ症候群）の治療に使う試みがありましたが、トライアックは半減期が短く、効果の持続時間が短いのが欠点。しかも日本でTRIAC（トライアック）の入手は困難です。[J Endocrinol Invest. 2005 Jul-Aug;28(7):657-62.][Thyroid. 2012 Oct;22(10):1069-75.][J Endocrinol Invest. 2005 Jul-Aug;28(7):657-62.]
TRIAC（トライアック）は、甲状腺ホルモントランスポーターMCT8欠損症（アラン・ハーンドン・ダドリー症候群）の治療にも使われています[J Clin Endocrinol Metab. 2022 Feb 17;107(3):e1136-e1147.][Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Sep;7(9):695-706.]
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,浪速区,東大阪市,生野区,天王寺区も近く。
