免疫関連副作用[免疫関連有害事象 (immune-related adverse event, irAE)]で下垂体炎、副腎皮質機能低下症、インスリン依存型糖尿病

甲状腺：専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学大学院医学研究科 代謝内分泌病態内科学で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。

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自己免疫性（リンパ球性）下垂体炎（下垂体irAE）

自己免疫性（リンパ球性）下垂体炎がおきる確率は、

1. 抗PD-1 抗体(ニボルマブ、ペムブロリズマブ）・抗PD-L1 抗体（アテゾリズマブ)で1%弱[BMJ. 2018 Mar 14:360:k793.]
2. 抗CTLA-4 抗体(イピリムマブ)で3.8%（JAMA Oncol. 2018 Feb 1;4(2):173-182.）

いずれも投与後7週以降に起こります。不思議な事に、報告例のほとんどは、ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）単独欠損症による続発性（下垂体性）副腎皮質機能低下症です。

免疫チェックポイント阻害薬(ICI)によるACTH（副腎皮質刺激ホルモン）単独欠損症の特徴として、

1. 有病率は男性でやや高い(男女比1.6/1)。診断時の平均年齢は63.2±11.6歳(30-87歳)。
   原疾患は悪性黒色腫(メラノーマ)(35%)、肺がん(28.3%)、腎臓がん(18.3%)。
   ニボルマブ(60%)、ペムブロリズマブ(18.3%)。
   発症までの期間（中央値で）は6か月(4-8か月)。
   診断時の主な症状は、倦怠感(82.8%)と食欲不振(67.2%)。
   検査所見は低ナトリウム血症(68%)、好酸球増加症(31.8%)。下垂体MRI検査は、ほとんどの患者で正常(93%)。
   甲状腺炎の合併(35%)。
   [Pituitary. 2021 Aug;24(4):630-643.]
    
2. 下垂体irAEとして発症したACTH単独欠損症の約半数は、ACTHが正常範囲にあるとされます。要するにコルチゾール（副腎皮質ホルモン）の低下に見合うACTH上昇が起こらないのです。（第63回 日本甲状腺学会 CR2-4 抗PD-1抗体による下垂体関連有害事象は甲状腺機能異常を合併する）
   その際には、FT3/FT4比が上昇（第65回 日本甲状腺学会 HS3-4 抗PD-1抗体による下垂体関連有害事象に伴う甲状腺機能異常の特徴）。脱ヨード酵素2型（DIO 2）の活性化により、甲状腺ホルモンT4（前駆体） から T3（活性型） への変換が促進されるためと考えられます。
     
3. 自己免疫性（リンパ球性）下垂体炎の発症時（ごく初期）には、一時的にACTH、コルチゾールともに上昇します（その後低下）。（第64回 日本甲状腺学会 27-2 ニボルマブ、イピリムマブ投与後にTSHレセプター抗体(TRAb)上
   昇を伴う甲状腺中毒症と下垂体副腎皮質機能低下症を発症した一例）

免疫チェックポイント阻害薬(ICI)による自己免疫性（リンパ球性）下垂体炎（下垂体irAE）が起これば、

1. 逆に原疾患（元の癌）の全生存期間は有意に延長[Ann Oncol. 2017 Mar 1;28(3):583-589.][Cancer. 2018 Sep 15;124(18):3706-3714.]
     
2. 副腎皮質ステロイド薬のプレドニゾロン大量投与は、
   ①免疫チェックポイント阻害薬(ICI)で高められた癌免疫も低下させるため、原疾患（元の癌）の全生存期間を短くする可能性[Cancer. 2018 Sep 15;124(18):3706-3714.]
   ②続発性（下垂体性）副腎皮質機能低下症の予後を改善させるエビデンスは無い
   などの理由で
   続発性（下垂体性）副腎皮質機能低下症=ACTH分泌不全がある場合、生理量ヒドロコルチゾン 10-20mg/日のみ投与
   ただし、副腎クリーゼ（急性副腎不全）の場合は副腎皮質ステロイド薬大量投与してステロイドレスキュー治療を行う。
    
3. たとえ免疫チェックポイント阻害薬(ICI)を中止しても自己免疫性（リンパ球性）下垂体炎の経過は不変。一端おこると最後まで止まらない。[Clin Cancer Res. 2015 Feb 15;21(4):749-55.]
    
4. TSH分泌障害（中枢性甲状腺機能低下症）、性腺刺激ホルモン分泌障害は可逆的でも、ACTH分泌障害[続発性（下垂体性）副腎皮質機能低下症]は永続性[Clin Cancer Res. 2015 Feb 15;21(4):749-55.]。

副腎皮質機能低下症と高カルシウム血症

免疫チェックポイント阻害薬(ICI)による自己免疫性の原発性副腎皮質機能低下症は報告例が少なく、正確な頻度は不明ですが0.7%位とされます。抗PD-1 抗体と抗CTLA-4抗体のコンビネーション治療で確率は上がり4.2%になります。（JAMA Oncol. 2018 Feb 1;4(2):173-182.）

免疫チェックポイント阻害薬(ICI)投与中に高カルシウム血症がおこれば、続発性（2次性、下垂体性）副腎皮質機能低下症または原発性副腎皮質機能低下症の発症を疑わねばなりません（副腎皮質機能低下症でも高カルシウム血症 ）。

もちろん、無痛性甲状腺炎(破壊性甲状腺炎)単独でも高カルシウム血症は起こり得ますが（無痛性甲状腺炎でも重度の高カルシウム血症に）、副腎皮質機能低下症も同時発症していると、さらに高カルシウム血症がおこりやすくなります。報告では、補正Ca 13.2 mg/dL まで上昇し、プレドニゾロン(PSL)30mg点滴静注、 ゾレンドロン酸静注により血清カルシウム値は低下したそうです。（第60回 日本甲状腺学会 P2-6-4 悪性黒色腫に対するニボルマブ治療中止後2ヶ月目に強い倦怠感・ 嘔気を伴う甲状腺中毒症、高カルシウム血症で緊急入院となった 一例）

インスリン依存型糖尿病

免疫チェックポイント阻害薬(ICI)による自己免疫性インスリン依存型糖尿病は報告例が少なく、正確な頻度は不明ですが0.2%位とされます。（JAMA Oncol. 2018 Feb 1;4(2):173-182.）

免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブ）で劇症1型糖尿病と無痛性甲状腺炎（破壊性甲状腺炎）を同時発症した報告もあります（Tohoku J Exp Med. 2018 Jan;244(1):33-40.）。このケースでは、ただ単に免疫関連副作用[免疫関連有害事象 (immune-related adverse event, irAE)としての自己免疫性インスリン依存型糖尿病が、超加速されて発症しただけと筆者は考えています。（診断基準は同一でも特発性の劇症1型糖尿病とは根本的に異なると思います）[劇症1型糖尿病と無痛性甲状腺炎の合併]

免疫チェックポイント阻害薬(ICI)による下痢は、通常の抗がん剤による下痢とは異なります。重症下痢に対してはステロイド剤を投与。ロペラミド（ロペミン）などの止瀉薬は、かえって重症化させる危険があるため要注意。

免疫チェックポイント阻害薬(ICI)による甲状腺機能障害（甲状腺irAE）として、無痛性甲状腺炎（破壊性甲状腺炎）など甲状腺中毒症が起きている時は、下痢しやすい（甲状腺ホルモンと便秘・下痢）。

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