糖尿病治療薬と甲状腺；ビグアナイド剤,DPP-4阻害薬,SGLT2阻害薬[橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック 大阪]
甲状腺：専門の検査/治療/知見 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪
甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌病態内科（第2内科）で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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メトホルミンと甲状腺がん（J Endocrinol. 2017 Apr;233(1)R43-R51.）
1型、2型糖尿病を問わず甲状腺疾患の合併が多いとされます[BMC Med. 2016 Sep 30; 14(1):150.][Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Jul;75(1):1-9.]。
長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックに特化するため、糖尿病内科を廃止しました。
- 糖尿病治療薬と甲状腺（本ページ）
Summary
インスリン感受性を改善する糖尿病治療薬ビグアナイド剤(メトホルミン/メトグルコ)は①甲状腺未分化癌の抗癌剤感受性を高める②甲状腺機能低下症の低酸素状態による乳酸アシドーシス、ビタミンB12吸収利用障害による大球性貧血のリスク。DPP-4阻害薬テネリグリプチン（テネリア）はQT延長から心室頻拍症、心室細動に移行する可能性があるため甲状腺患者で要注意。デュロキセチン（サインバルタ）は甲状腺機能亢進症/バセドウ病の動悸・頻脈を増悪。SGLT2阻害薬は甲状腺機能亢進症/バセドウ病で脱水・熱中症を悪化。
Keywords
糖尿病,ビグアナイド剤,甲状腺機能低下症,橋本病,デュロキセチン,DPP-4阻害薬,甲状腺機能亢進症,バセドウ病,SGLT2阻害薬,治療薬
Summary
インスリン感受性を改善する糖尿病治療薬ビグアナイド剤(メトホルミン/メトグルコ)は①甲状腺癌（甲状腺未分化癌・甲状腺乳頭癌）の抗癌剤感受性を高める（高インスリン血症を解除し、癌細胞への糖供給を減らす）。甲状腺の腫れ、甲状腺結節、甲状腺癌のリスクも低下させる。②甲状腺機能低下症の低酸素状態で乳酸アシドーシスを引き起こす危険③甲状腺機能低下症/橋本病のビタミンB12吸収障害・利用障害によるビタミンB12欠乏性大球性貧血を増悪させるリスク。
Keywords
ビグアナイド,メトホルミン,メトグルコ,甲状腺癌,甲状腺,甲状腺機能低下症,乳酸アシドーシス,ビタミンB12欠乏,大球性貧血,甲状腺未分化癌
ビグアナイド剤は、肝臓の糖をつくる働きを抑える薬なので肥満になりにくい。筋肉への糖取り込みも促進。抗癌剤の作用を増強するため、甲状腺癌（甲状腺未分化癌細胞・甲状腺乳頭癌）治療の補助薬としても有効です。（次項）。
反面、肝障害・胃腸障害、危険な乳酸アシドーシス（1万人に1人）の副作用があります。
メトホルミンの禁忌は「重度の腎機能障害（eGFR 30 mL/分/1.73m2 未満または透析患者」。以前、メトホルミン製剤は、腎機能低下時に乳酸アシドーシスを引きおこすため、使用が制限されていました。しかし、軽度～中等度の腎機能障害では血中濃度上昇が軽度なため、2019年に添付文書が改訂され、
「中等度の腎機能障害（eGFRが30-60 mL/min/1.73m2）では治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ使用可能」
となりました。
甲状腺機能低下症患者に対して、ビグアナイド剤(メトホルミン)を使用した場合、低酸素状態による乳酸アシドーシスのリスクを高める危険性があります。しかし、逆に心不全の予後を改善するとの意見が優勢[Indian Heart J. 2018 Jan-Feb;70(1):175-176.][Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1277-1290.]
ビグアナイド剤(メトホルミン)が禁忌となるのは、乳酸アシドーシスを引きおこす危険のある
- 重度の腎機能障害（eGFR 30 mL/分/1.73m2 未満または透析患者）
- 脱水・アルコール多飲
- 心血管系に高度の障害（心不全、心筋梗塞など）、肺機能に高度の障害（肺塞栓など）がある患者
です。
また、ビグアナイド剤を服薬していると、造影CTで乳酸アシドーシを引きおこす可能性があります（メトグルコ服薬中にヨード造影剤は禁忌）。
乳酸アシドーシを発症すると、意識障害を起こし、かつショックバイタルだが、
- 糖尿病自体のコントロールは悪くない、逆に低血糖でもない
- 尿ケトン体（－）
一方、
- 腎機能障害の悪化（尿素窒素・クレアチニン上昇）
- アニオンギャップの増加を伴う代謝性アシドーシス、代償性の頻呼吸
糖尿病治療薬、ビグアナイド剤(メトホルミン/メトグルコ)は、
- 肝臓の糖をつくる働きを抑える
- インスリン感受性を改善、筋肉への糖の取り込みも促進
高インスリン血症は、甲状腺の腫れ、甲状腺結節、甲状腺癌の危険因子です。メトホルミンは、甲状腺の腫れ、甲状腺結節、甲状腺癌のリスクを低下させます。インスリン/インスリン様成長因子(IGF-1：ソマトメジンC)、mTOR経路に影響し、高インスリン血症を解除させるためと考えられます。（表；J Endocrinol. 2017 Apr;233(1):R43-R51.）（Med Princ Pract. 2016;25(3):233-6.）
メトホルミンが甲状腺未分化癌の抗癌剤感受性を高める報告があります。
- 高インスリン血症を解除
- 甲状腺未分化癌細胞への糖供給を減らす
ため、甲状腺未分化癌細胞の増殖が抑えられると考えられます。
メトホルミンが甲状腺乳頭癌細胞の糖代謝を低下させるとの報告があります（J Mol Endocrinol. 2017 Jan;58(1):15-23.）。甲状腺乳頭癌細胞への糖供給が減るためと考えられます。ソラフェニブとメトホルミン併用すると、ソラフェニブの作用が増強されるため、ソラフェニブの減量が可能となり、副作用を低減できます。（Oncol Rep. 2015 Apr;33(4):1994-2000.）
糖質過剰摂取制限だけでも発がん抑制作用
また、糖質過剰摂取を軽減し、HbA1Cを下げると癌の発生率が下がるとの報告が多く見られます（特にHbA1C 5.0%以下で）。機序として、
- 体の免疫力が上がる
- 高インスリン血症が解除されると同時に、癌細胞への糖供給も減るため、癌細胞の増殖が抑えられる
などが考えられます。
ビグアナイド剤ビグアナイド剤(メトホルミン/メトグルコ)は、10-30%の頻度でビタミンB12の吸収障害を引きおこすとされます。
甲状腺機能低下症/橋本病でもビタミンB12の吸収障害・利用障害がおきるため、糖尿病を合併した甲状腺機能低下症/橋本病患者にビグアナイド剤(メトホルミン)を投与すると、ビタミンB12欠乏性大球性貧血を来す可能性があります。（甲状腺機能低下症/橋本病に合併する貧血）
Summary
DPP-4阻害薬はクローン病（Crohn 病）、乾癬、橋本病（慢性甲状腺炎）の有病率を上げる。DPP4(ジペプチジルペプチダーゼ4)は甲状腺癌のうちでも特に甲状腺髄様癌において高発現する。DPP4が高いほど、無病生存期間(DFS)が短い。DPP-4阻害薬テネリグリプチン（テネリア®）はQT延長から心室頻拍症、心室細動に移行する可能性のため甲状腺患者（甲状腺機能低下症における徐脈・うっ血性心不全、甲状腺機能亢進症/バセドウ病の低カリウム血症、甲状腺疾患で生じる低カルシウム血症）で要注意。リナグリプチン（トラゼンタ錠®）では起こらない。
Keywords
DPP-4阻害薬,橋本病,甲状腺,DPP4,テネリグリプチン,テネリア,QT延長,甲状腺機能低下症,甲状腺機能亢進症,バセドウ病
ジペチジルペプチダーゼ IV(dipeptidyl peptidase 4 : DPP4)は
- GLP-1などのインクレチン
- IGF-1（ソマトメジンC）、GHRF（成長ホルモン放出因子）、プロラクチン（PRL）
- thyrotropin アルファ（合成TSH製剤、タイロゲン®）
- LH アルファ（合成LH製剤）
などペプチドホルモンを分解します。DPP4 阻害薬は、これらの分解を妨げます。
DPP4 阻害薬によって、TSHが正常範囲ながら有意に高くなる報告があります[J Diabetes. 2019 Jun;11(6):497.]（第62回 日本甲状腺学会 P26-1 DPP4阻害薬とTSH）
DPP-4阻害薬は、炎症性腸疾患・炎症性関節炎・水疱性類天疱瘡を引き起こします。DPP-4阻害薬治療群と対照被験者を比較すると、
- クローン病（Crohn 病）[1.1 vs. 0.3%; odds ratios (OR), 3.56; 95% CI, 1.04-12.21, P = 0.031]
- 乾癬[2.5 vs. 1.2%; OR, 2.12; 95% CI, 0.99-4.66; P = 0.050]
- 橋本病（慢性甲状腺炎）[16.6 vs. 12.6%; OR, 1.38; 95% CI, 1.00-1.91; P = 0.049]
の有病率が有意に高かった。[Immunol Res. 2018 Jun;66(3):425-430.]
DPP4(ジペプチジルペプチダーゼ4)は多種のがんに発現し、甲状腺癌のうちでも特に甲状腺髄様癌において高発現する。DPP4が高いほど、無病生存期間(DFS)が短い(HR = 1.8、p = 0.048)。DPP4は、免疫細胞浸潤および免疫応答と有意に相関し、甲状腺癌に認められる21の免疫チェックポイント遺伝子(ICG)と有意な正の相関がある。DPP4は甲状腺癌の潜在的な予後マーカーであり、免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の標的になり得る。[Int J Endocrinol. 2022 Nov 24;2022:5181386.]
甲状腺乳頭癌細胞のDPP4遺伝子サイレンシングにより、MAPK経路が抑制され、細胞増殖・間葉細胞様形質変化の阻害とアポトーシス促進がおきる。[J Endocrinol Invest. 2021 Aug;44(8):1609-1623.]
経口で飲む糖尿病薬は、低血糖あるいは他の副作用のため、腎機能低下時に禁忌もしくは慎重投与となります。
DPP-4阻害薬のリナグリプチン（商品名トラゼンタ錠）は、初の胆汁排泄型で腎機能低下した糖尿病患者にも使用でき、効果も他のDPP-4阻害薬と変わらないとされます。また、治療用量および高用量でもQT延長（二次性QT延長症候群）の副作用をおこさないことが報告されています
DPP-4阻害薬テネリグリプチン（商品名：テネリア）も胆汁排泄型で、腎機能低下した糖尿病患者に使用できますが、QT延長（二次性QT延長症候群）の副作用をおこす危険があります。QT延長（二次性QT延長症候群）はトルサード・ド・ポアンツ（torsades de pointes）型の心室頻拍(VT)⇒心室細動(Vf)⇒突然死へ移行する可能性があります。
QT延長（二次性QT延長症候群）を起こしやすい患者（重度徐脈等の不整脈、うっ血性心不全等の心疾患、低カリウム血症）には慎重投与になっています。
特に甲状腺の病気では、これらに該当する可能性が非常に高く、注意を要します。
Summary
糖尿病性神経障害治療薬デュロキセチン（サインバルタ）は血中セロトニン・ノルアドレナリン濃度を上昇させるため、甲状腺と無関係に心拍数増加（動悸、頻脈）・不整脈、収縮期血圧上昇・高血圧クリーゼを引き起こす。甲状腺ホルモンが正常化していない甲状腺機能亢進症/バセドウ病患者に使用すると、セロトニン・ノルアドレナリンが甲状腺ホルモン作用（心拍数増加・収縮期血圧上昇）を増強し、動悸、頻脈、不整脈・収縮期高血圧、高拍出量性心不全、タコつぼ型心筋症、甲状腺クリーゼ、セロトニン症候群、狭心症/心筋梗塞を引きおこす危険。ミルナシプラン（トレドミン®）も同様。
Keywords
糖尿病性神経障害,デュロキセチン,サインバルタ,甲状腺,甲状腺機能亢進症,バセドウ病,動悸,頻脈,ミルナシプラン,トレドミン
デュロキセチン（商品名サインバルタ）は、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬で、元々は抗うつ薬（うつ病治療薬）ですが、糖尿病性神経障害に伴う疼痛にも保険適応があります。日本ペインクリニック学会のガイドラインにおいても神経障害性疼痛に対する第一推奨薬の一つです。めまい、ふらつき、傾眠（眠い）など副作用のためプレガバリン（リリカカプセル®）・ミロガバリン（タリージェ®）が使用できない時に有用。
デュロキセチン（商品名サインバルタ）は、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害作用によって、血中のセロトニン・ノルアドレナリン濃度を上昇させます。その結果、甲状腺と無関係に心拍数増加（動悸、頻脈）・不整脈出現、収縮期血圧上昇（最悪、高血圧クリーゼ）の副作用を引き起こします。[Pain Practice 23(3):p 328, March 2023.]
よって、以下の患者には使用すべきではありません
- 甲状腺ホルモンが正常化していない、あるいは正常化して間がない甲状腺機能亢進症/バセドウ病患者に使用すると、セロトニン・ノルアドレナリンが甲状腺ホルモンの作用（心拍数増加・収縮期血圧上昇）を増強し、
①動悸、頻脈、不整脈・収縮期高血圧（上の血圧が高い高血圧）などの症状増悪
②高拍出量性心不全、タコつぼ型心筋症、甲状腺クリーゼ、セロトニン症候群 を引きおこす危険
③狭心症/心筋梗塞発症の危険が増す（甲状腺機能亢進症/バセドウ病から急性冠症候群、冠攣縮性狭心症）
- 甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症/橋本病で動脈硬化が相当進行している場合、狭心症/心筋梗塞発症の危険がある。（甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症から動脈硬化と狭心症/心筋梗塞）
- 副腎腫瘍がノルアドレナリン・アドレナリンを産生する褐色細胞腫患者の症状を増悪させ、褐色細胞腫クリーゼを誘発する危険がある
また、デュロキセチン（サインバルタ®）は悪心・嘔吐を来すこともあります。
これらは、下のようにサインバルタ® 添付文書（薬の説明書） [医薬品医療機器総合機構（PMDA）がネットでも公開]に明記されています。
サインバルタ 添付文書1
サインバルタ 添付文書2
サインバルタ 添付文書3
ミルナシプラン（トレドミン®）は抗うつ薬デュロキセチン（サインバルタ®）と同じくセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)です。神経障害性疼痛に保険適応がないにも関わらず、日本ペインクリニック学会のガイドラインでは、第一推奨薬無効時における選択肢の一つです。高血圧・心疾患患者には、心拍数増加、血圧上昇、高血圧クリーゼを引きおこすことがあるため、甲状腺機能亢進症/バセドウ病患者、甲状腺機能低下症/潜在性甲状腺機能低下症/橋本病患者、褐色細胞腫患者には要注意です。また、セロトニン症候群 、SIADH(抗利尿ホルモン不適合分泌症候群)を引きおこす危険もあります。
ミルナシプラン 添付文書
Summary
SGLT2阻害薬を甲状腺機能亢進症/バセドウ病の糖尿病患者に使用すべきでないと筆者は考える。甲状腺機能亢進症/バセドウ病では①脂肪や筋肉などの蛋白分解が亢進し、糖尿病性ケトアシドーシスを誘発する危険がある。一方、SGLT2阻害薬は正常血糖糖尿病ケトアシドーシス(eDKA)を誘発する危険がある②代謝亢進により発汗量が増加して脱水傾向になる。一方、SGLT2阻害薬も浸透圧利尿作用で脱水傾向になる。熱中症も悪化する可能性。SGLT2は甲状腺癌細胞で発現が増加しているため、SGLT2阻害薬はアポトーシスの増加と増殖抑制をもたらす。
Keywords
SGLT2阻害薬,甲状腺機能亢進症,糖尿病性ケトアシドーシス,正常血糖糖尿病ケトアシドーシス,eDKA,脱水,甲状腺癌細胞,アポトーシス,甲状腺
SGLT2阻害剤は、約200～400kcal/日の糖を尿中へ排出する薬です。特にフォシーガ®（ダパグリフロジン）、カナグル®（カナグリフロジン）とスーグラ®（イプラグリフロジン）で減量効果が高い。半年～1年で3～5％の体重減少効果が期待できます。同時に、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）/非アルコール性脂肪肝炎（NASH）も改善します[Endocrinology. 2021 Dec 1;162(12):bqab157.]。
SGLT2阻害剤は尿中へ糖を排出する薬なので、尿量が増えて体の水分も失われます。腎臓での酸化ストレスを改善させ、糸球体の負担を軽減するため、糖尿病性腎症の進行を抑えます。その結果、透析導入を減らす効果を期待できます。慢性心不全・腎不全の方にも効果があります。
SGLT2阻害薬の中でもフォシーガ®（ダパグリフロジン）は2型糖尿病の有無に関わらず、慢性心不全患者に対しても保険適応があります（ただし、利尿薬、トルバプタン（サムスカ®）など慢性心不全の標準的な治療で不十分な患者に限ります。）。
一方、脱水・熱中症に注意が必要で、予想通り脳梗塞の副作用が報告されています。体重は減少するとされますが、脱水の影響も含まれている可能性があります。安易な使用は危険！
インスリンを併用している場合、インスリンが中断されても血糖上昇を伴わないまま糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）へと進行する危険があります。
また、たとえインスリンを併用していなくても、糖が失われ続けると、脳がそれを糖不足と錯覚して、脂肪分解が促進されます。結果、血液中にケトン体が増えてアシドーシスを来します[正常血糖糖尿病ケトアシドーシス(eDKA)]。
その他、尿中に糖が増えるため、尿路感染症を起こしやすくなる。便が硬くなり便秘になる可能性もあります（甲状腺機能低下症との人も要注意）
SGLT2阻害薬を甲状腺機能亢進症/バセドウ病患者に使用すべきでないと筆者は考えています。甲状腺機能亢進症/バセドウ病では、
- ①甲状腺ホルモン作用で腸からの糖吸収が亢進、②交感神経、グルカゴン、カテコールアミン、ソマトスタチンの感受性が上昇して糖分解が亢進するため血糖が上昇。脂肪や筋肉などの蛋白分解も亢進し、血液が酸性に傾く糖尿病性ケトアシドーシスを誘発する可能性があります。
一方で、SGLT2阻害薬のルセオグリフロジンは、1日60gの糖を尿中に捨て血糖値を改善しますが、極端な糖質制限（例えば1日10g）を行うと脂肪分解が亢進し過ぎてケトン体が血液中に異常増加。結果、血液が酸性に傾くアシドーシスを来します[正常血糖糖尿病ケトアシドーシス(eDKA)]。
[Intern Med. 2022 Oct 15;61(20):3069-3075.]
- 代謝亢進により発汗量が増加して脱水傾向になります。一方で、SGLT2阻害薬が糖を尿中へ捨てると、浸透圧利尿作用で体内の水分も捨ててしまうため、脱水傾向になります。過度の脱水は、血管がへちゃげる脳梗塞、心筋梗塞を誘発します。
SGLT2は甲状腺癌細胞で発現が増加します。SGLT2阻害薬は、in vitro（基礎実験）およびin vivo（動物実験）で甲状腺癌細胞の増殖を弱めます。カナグリフロジンは、甲状腺癌細胞に対する
- 酸化ストレスを介したDNA損傷と細胞周期の停止
- グルコース取り込みの制限
によって、アポトーシスの増加と増殖抑制をもたらします。甲状腺癌に対する抗腫瘍効果を期待できるかもしれません。[Cancer Cell Int. 2022 Feb 11;22(1):74.][Biomed Pharmacother. 2024 Jan;170:115974.]
Summary
ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン（グリタゾン）は、核内ホルモン受容体の一つペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPAR-γ)の強力なアゴニスト。甲状腺眼症（バセドウ病眼症）の活動期においてPPAR-γが活性化されると、線維芽細胞はTSH受容体を持つ脂肪細胞へと分化し、甲状腺眼症（バセドウ病眼症）が悪化。ピオグリタゾンを中止しても甲状腺眼症（バセドウ病眼症）は寛解しない。甲状腺機能低下症患者にピオグリタゾンを使用した場合、ナトリウム・水分貯留によって心負荷が増大し、心不全を誘発する危険がある。
Keywords
ピオグリタゾン,チアゾリジンジオン,グリタゾン,PPAR-γ,甲状腺眼症,バセドウ病眼症,甲状腺機能低下症,心不全,甲状腺
ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン（グリタゾン）は、核内ホルモン受容体の一つペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPAR-γ)の強力なアゴニストです。PPAR-γの活性化により、脂肪組織の分化が促進されます。[N Engl J Med. 2004 Sep 9;351(11):1106-18.]
甲状腺眼症：バセドウ病眼症 の活動期において、後眼窩組織ではTSH受容体、IGF-1受容体、PPARγ遺伝子、secreted frizzled related protein-1(sFRP-1)[後眼窩脂肪組織由来線維芽細胞を成熟脂肪細胞へ分化させ、TSH受容体の発現を誘導するタンパク]の発現が増加します。
PPAR-γの活性化により、線維芽細胞がTSH受容体を持つ脂肪細胞へと分化し、甲状腺眼症：バセドウ病眼症 を悪化させます。[J Clin Endocrinol Metab. 2002 May;87(5):2352-8.]
さらに、2型糖尿病患者ではピオグリタゾン投与中に眼球突出が増加する可能性があります。[N Engl J Med. 2004 Sep 9;351(11):1106-18.]
ピオグリタゾンを中止しても甲状腺眼症：バセドウ病眼症は寛解しません[Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65(1):35–39.]。
ピオグリタゾンは、活動性の甲状腺眼症：バセドウ病眼症を有する糖尿病患者に投与すべきではありません。
また、甲状腺機能低下症患者にピオグリタゾンを使用した場合、ナトリウム・水分貯留によって心負荷が増大し、心不全を誘発する危険性があります。ピオグリタゾンは腎臓の尿細管（特に近位尿細管や遠位尿細管）に作用し、ナトリウム再吸収を亢進させます[Cureus. 2023 Oct 12;15(10):e46911.]。
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,生野区,天王寺区,浪速区も近く。
