糖尿病治療薬と甲状腺,甲状腺癌；ビグアナイド剤(メトホルミン/メトグルコ),乳酸アシドーシス[橋本病 バセドウ病 長崎甲状腺クリニック 大阪]
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甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌病態内科（第2内科）で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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メトホルミンと甲状腺がん（J Endocrinol. 2017 Apr;233(1)R43-R51.）
1型、2型糖尿病を問わず甲状腺疾患の合併が多いとされます[BMC Med. 2016 Sep 30; 14(1):150.][Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Jul;75(1):1-9.]。
長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックに特化するため、糖尿病内科を廃止しました。
- 糖尿病治療薬と甲状腺（本ページ）
Summary
インスリン感受性を改善する糖尿病治療薬ビグアナイド剤(メトホルミン/メトグルコ)は①甲状腺癌（甲状腺未分化癌・甲状腺乳頭癌）の抗癌剤感受性を高める（高インスリン血症を解除し、癌細胞への糖供給を減らす）。甲状腺の腫れ、甲状腺結節、甲状腺癌のリスクも低下させる。②甲状腺機能低下症の低酸素状態で乳酸アシドーシスを引き起こす危険③甲状腺機能低下症/橋本病のビタミンB12吸収障害・利用障害によるビタミンB12欠乏性大球性貧血を増悪させるリスク。
Keywords
ビグアナイド,メトホルミン,メトグルコ,甲状腺癌,甲状腺,甲状腺機能低下症,乳酸アシドーシス,ビタミンB12欠乏,大球性貧血,甲状腺未分化癌
ビグアナイド剤は、肝臓の糖をつくる働きを抑える薬なので肥満になりにくい。筋肉への糖取り込みも促進。抗癌剤の作用を増強するため、甲状腺癌（甲状腺未分化癌細胞・甲状腺乳頭癌）治療の補助薬としても有効です。（次項）。
反面、肝障害・胃腸障害、危険な乳酸アシドーシス（1万人に1人）の副作用があります。
メトホルミンの禁忌は「重度の腎機能障害（eGFR 30 mL/分/1.73m2 未満または透析患者）」。以前、メトホルミン製剤は、腎機能低下時に乳酸アシドーシスを引きおこすため、使用が制限されていました。しかし、軽度～中等度の腎機能障害では血中濃度上昇が軽度なため、2019年に添付文書が改訂され、
「中等度の腎機能障害（eGFRが30-60 mL/min/1.73m2）では治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ使用可能」
となりました。
甲状腺機能低下症患者に対して、ビグアナイド剤(メトホルミン)を使用した場合、低酸素状態による乳酸アシドーシスのリスクを高める危険性があります。しかし、逆に心不全の予後を改善するとの意見が優勢[Indian Heart J. 2018 Jan-Feb;70(1):175-176.][Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1277-1290.]
ビグアナイド剤(メトホルミン)が禁忌となるのは、乳酸アシドーシスを引きおこす危険のある
- 重度の腎機能障害（eGFR 30 mL/分/1.73m2 未満または透析患者）
- 脱水・アルコール多飲
- 心血管系に高度の障害（心不全、心筋梗塞など）、肺機能に高度の障害（肺塞栓など）がある患者
です。
また、ビグアナイド剤を服薬していると、造影CTで乳酸アシドーシスを引きおこす可能性があります（メトグルコ服薬中にヨード造影剤は禁忌）。
乳酸アシドーシスを発症すると、意識障害を起こしてショックバイタルだが、
- 糖尿病自体のコントロールは悪くない、逆に低血糖でもない
- 尿ケトン体（－）
一方、
- 腎機能障害の悪化（尿素窒素・クレアチニン上昇）
- アニオンギャップの増加を伴う代謝性アシドーシス、代償性の頻呼吸
糖尿病治療薬、ビグアナイド剤(メトホルミン/メトグルコ)は、
- 肝臓の糖をつくる働きを抑える
- インスリン感受性を改善、筋肉への糖の取り込みも促進
高インスリン血症は、甲状腺の腫れ、甲状腺結節、甲状腺癌の危険因子です。メトホルミンは、甲状腺の腫れ、甲状腺結節、甲状腺癌のリスクを低下させます。インスリン/インスリン様成長因子(IGF-1：ソマトメジンC)、mTOR経路に影響し、高インスリン血症を解除させるためと考えられます。（表；J Endocrinol. 2017 Apr;233(1):R43-R51.）（Med Princ Pract. 2016;25(3):233-6.）
メトホルミンが甲状腺未分化癌の抗癌剤感受性を高める報告があります。
- 高インスリン血症を解除
- 甲状腺未分化癌細胞への糖供給を減らす
ため、甲状腺未分化癌細胞の増殖が抑えられると考えられます。
メトホルミンが甲状腺乳頭癌細胞の糖代謝を低下させるとの報告があります（J Mol Endocrinol. 2017 Jan;58(1):15-23.）。甲状腺乳頭癌細胞への糖供給が減るためと考えられます。ソラフェニブとメトホルミンを併用すると、ソラフェニブの作用が増強されるため、ソラフェニブの減量が可能となり、副作用を低減できます。（Oncol Rep. 2015 Apr;33(4):1994-2000.）
糖質過剰摂取制限だけでも発がん抑制作用
また、糖質過剰摂取を軽減し、HbA1Cを下げると癌の発生率が下がるとの報告が多く見られます（特にHbA1C 5.0%以下で）。機序として、
- 体の免疫力が上がる
- 高インスリン血症が解除されると同時に、癌細胞への糖供給も減るため、癌細胞の増殖が抑えられる
などが考えられます。
ビグアナイド剤(メトホルミン/メトグルコ)は、10-30%の頻度でビタミンB12の吸収障害を引きおこすとされます。
甲状腺機能低下症/橋本病でもビタミンB12の吸収障害・利用障害がおきるため、糖尿病を合併した甲状腺機能低下症/橋本病患者にビグアナイド剤(メトホルミン)を投与すると、ビタミンB12欠乏性大球性貧血を来す可能性があります。（甲状腺機能低下症/橋本病に合併する貧血）
メトホルミン塩酸塩はもともと苦味や塩辛さを持つため、約20％の人が苦味を感じます。稀に、
- 味覚障害にまで進行し、口内の苦みや金属のような味が持続する
- 口臭がする
ケースがあります。これらの副作用は、錠剤を噛み砕くと起こりやすくなるので、決して噛まず、速やかに飲み込むこと。
ツイミーグ®（一般名：イメグリミン塩酸塩、Imeglimin hydrochloride）はビグアナイド薬メトグルコの改良型です。その作用は、
- 膵ランゲルハンス島β細胞のミトコンドリアに作用して、
①血糖値に相応したインスリン分泌促進
②活性酸素の産生を減少させる（β細胞自体を保護する）
メトグルコと異なる
- インスリン抵抗性を解除（筋肉や肝臓などへの糖取り込みを促進）；メトグルコと同じ
- 肝臓での糖新生を抑制；メトグルコと同じ
eGFRが
- 10mL/min/1.73㎡以上15mL/min/1.73㎡未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与可能（ただし、投与量の調節が必要）
- 10mL/min/1.73㎡未満の患者（透析患者を含む）には推奨されませんが、禁忌ではありません
臨床試験および安全性プロファイルにおいて、イメグリミンの血中甲状腺刺激ホルモン(TSH)や遊離甲状腺ホルモン(FT3,FT4)への影響は示されませんでした。
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,生野区,天王寺区,浪速区も近く。
