高血圧・糖尿病・メタボ、実は副腎の病気/副腎腫瘍(クッシング症候群),プレクリニカルクッシング症候群,デキサメサゾン抑制試験[長崎甲状腺クリニック 大阪]
内分泌代謝(副甲状腺・副腎・下垂体)専門の検査/治療/知見 長崎甲状腺クリニック(大阪)
甲状腺専門・内分泌代謝の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 大学院医学研究科 代謝内分泌病態内科学教室で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。
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Summary
副腎腺腫・副腎過形成等で副腎皮質ステロイドホルモンのコルチゾールが過剰・自律性分泌されるクッシング症候群。プレクリニカルクッシング症候群は糖尿病、高血圧、高脂血症、骨粗鬆症などメタボリック症候群/生活習慣病と同じで動脈硬化が進行。症状は中心性肥満・ムーンフェイス・野牛様脂肪沈着、多毛・にきび・赤色皮膚線状・皮膚薄く皮下出血、浮腫、ステロイド精神病、免疫力低下。血中コルチゾール・ACTH(副腎皮質刺激ホルモン)、尿中遊離コルチゾール測定。診断はデキサメサゾン1mg抑制試験→8mg抑制試験。治療は副腎腫瘍摘出、副腎皮質ホルモン合成阻害薬メチラポン・メトピロン
Keywords
副腎皮質ホルモン,コルチゾール,クッシング症候群,プレクリニカルクッシング症候群,ACTH,副腎皮質刺激ホルモン,メチラポン,甲状腺,メチラポン,デキサメサゾン抑制試験
褐色細胞腫は、 高血圧・糖尿病、実は副腎の病気/副腎腫瘍(褐色細胞腫) を御覧ください。
原発性アルドステロン症は 高血圧、実は副腎の病気/副腎腫瘍(原発性アルドステロン症) を御覧ください。
- クッシング症候群とは
- クッシング症候群の原因
- クッシング症候群の症状
- クッシング症候群の診断
- クッシング症候群の治療
- 両側性副腎腫瘍によるクッシング症候群
- クッシング症候群腫瘍摘出後
- クッシング症候群の薬物治療
- サブクリニカル クッシング症候群・プレクリニカル クッシング症候群
- 医原性クッシング症候群；アレルギー性鼻炎薬セレスタミン・整形外科の関節注射でクッシング症候群・中止で急性副腎不全
クッシング症候群と甲状腺
クッシング病(ACTH産生下垂体腺腫)・異所性ACTH産生腫瘍
副腎皮質ステロイドホルモンの１つ、コルチゾールが過剰かつ自律性分泌される病気をクッシング症候群と呼びます。軽症型および初期には典型的なクッシング徴候を認めず、糖尿病や高血圧、高脂血症、骨粗鬆症などメタボリック症候群/生活習慣病とほぼ同じで、動脈硬化も進行します（プレクリニカル クッシング症候群・サブクリニカル クッシング症候群）。
- 副腎腺腫:結節性過形成と同じくPRKACA、GNAS遺伝子変異があるとコルチゾールの自律産生能が高い
- 副腎過形成：結節性過形成でcAMP-プロテインキナーゼ(PKA)系を恒常的に活性化させるPRKACA、PDE8B遺伝子変異
- ACTH産生下垂体腺腫（クッシング病）
- 異所性ACTH産生腫瘍
- 医原性クッシング症候群；アレルギー性鼻炎薬セレスタミン・整形外科の関節注射でクッシング症候群・中止で急性副:ステロイド剤の長期使用で起こる
クッシング症候群の症状は、コルチゾール過剰状態が長く続くと、より顕著に現れます。
- お腹が出ている割に手足が細くなりる(中心性肥満)
- 顔もむくんだ赤ら顔になる（ムーンフェイス）
- 首回りも脂肪が蓄積し（野牛様脂肪沈着）、甲状腺超音波(エコー)検査すると脂肪が邪魔で甲状腺が見えにくくなる
- 眼球突出；甲状腺眼症：バセドウ病眼症 のような症状を引き起こすことはなく、コルチゾール濃度が正常になると減少[Clin Endocrinol (Oxf). 1996 Aug;45(2):167-70.]
- 多毛、にきび、腹部や臀部（でんぶ；尻）に赤いスジ（赤色皮膚線状）ができる
- 腕や下肢の皮膚が薄くなり、毛細血管が透けて皮下出血しやすくなる（あざができる）
- 精神的にも不安定になる（ステロイド精神病）
- 免疫力が低下、感染症をおこしやすく、敗血症で亡くなることがある
- 子供で発症すると骨の発育が止まり低身長に
- ステロイド高血圧、ステロイド高脂血症、ステロイド骨粗鬆症・尿路結石
クッシング病(ACTH産生下垂体腺腫)・異所性ACTH産生腫瘍では、ACTHが皮膚のメラノコルチン受容体を刺激して色素沈着が生じます。
クッシング症候群の皮下脂肪 超音波(エコー)画像。首回りに脂肪が蓄積し（野牛様脂肪沈着）、甲状腺超音波(エコー)検査すると脂肪が邪魔で甲状腺が見えにくくなる。
クッシング症候群の皮下脂肪 超音波(エコー)画像
クッシング症候群の骨粗鬆症・尿路結石は、コルチゾールなどの糖質コルチコイドにより
- 破骨細胞（骨を壊す細胞）が増える
- 骨芽細胞（骨を作る細胞）が減り、骨形成因子のオステオカルシン分泌が抑制される
- 腸からカルシウム吸収が抑えられる
- 腎臓からカルシウムが再吸収が抑えられ、尿中のカルシウムが増える
ために起こります。
クッシング症候群の診断には、
- 血中コルチゾール・ACTH(脳下垂体から出る副腎皮質刺激ホルモン)を測定
- 尿中遊離コルチゾール（UFC）（基準範囲 20〜100 μg/Cr=μg/day）を測定
- 負荷試験（デキサメサゾン抑制試験）で診断[デキサメサゾン1mg抑制試験で抑制されねば8mg抑制試験]
抗結核薬リファンピシン、糖尿病治療薬ピオグリタゾン(アクトス®)は、肝臓での薬物代謝酵素CYP3A4を誘導し、デキサメサゾン分解が亢進するため、偽陽性になる
- 血中コルチゾールを朝夕測定し、ほぼ同じ値であれば正常なコルチゾール日内変動が消失
（コルチゾールは午前8時頃ピークになりますが、この時間の採血は不可能なので午前9時頃採血します。
真夜中以降最も低いコルチゾールになりますが、この時間の採血は不可能なので午後6時頃採血します）
- コルチゾールを産生する副腎腫瘍（ほとんど良性副腎腺腫、時に副皮質腎癌）、ACTH産生下垂体腺腫・異所性ACTH産生腫瘍自体を画像診断で見つけ出す。手術で摘出し、病理標本から組織型が分かる
DHEA-S（デヒドロエピアンドロステロンサルフェート）；副腎性男性ホルモンで、ACTHの分泌抑制を反映し、クッシング症候群において低値になります。しかし、DHEA-Sが高値の場合、副腎皮質癌を疑います。
副腎腫瘍が原因のクッシング症候群では、副腎腫瘍摘出が治療の第一選択です。
- 大阪公立大学医学部附属病院(旧 大阪公立大学医学部附属病院)でも腹腔鏡手術が主流
- 副腎腫瘍が大きく、腹腔鏡手術では摘出困難な方、副腎癌が疑われる方は、開腹手術による副腎腫瘍摘出
副腎腫瘍切除後は、副腎皮質ホルモンの補充を行います（クッシング症候群腫瘍摘出後）。
下垂体腺腫が原因のクッシング病(ACTH産生下垂体腺腫)では下垂体腺腫の切除手術を行います。
両側性副腎腫瘍によるクッシング症候群の種類
両側性副腎腫瘍によるクッシング症候群の種類は、
- 両側副腎皮質腺腫；両側の単発腫瘤。腫瘤が被膜で覆われる、非腫瘍性副腎組織は著明な萎縮
- 両側副腎皮質大結節性過形成[Primary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH)]；結節部は被膜で被われず、副腎全体が様々な皮質結節で、非結節性の皮質はほとんど無い
- 原発性色素性結節性副腎疾患(primary pigmented nodular adrenocortical disease:PPNAD):若年発症/家族性発症が多く、副腎は腫大しない。Carney(カーニー)症候群での合併あり
[Basic & Clinical endocrinology.5th ed, pp. 343-358, Appleton & Lange,Stamford, 1997.]
Primary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH): ACTH非依存性の大結節性副腎過形成で、非常に稀なクッシング症候群です。Primary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH)遺伝子変異やARMC5変異があり、腫瘍抑制遺伝子変異であろうとされます。ただ、ARMC5変異は、ステロイド合成を低下させるとされ、クッシング症候群との関係は明らかではありません(N Engl J Med 2013; 369:2105-2114)。
両側性副腎腫瘍によるクッシング症候群の治療
両側性副腎腫瘍によるクッシング症候群（最初から両側性の場合、あるいは片側性の副腎腫瘍を摘出した後、残りの副腎に発生した場合）は、両側の副腎を摘出すれば生きられないため、
- 下記の薬物治療をおこなう（クッシング症候群の薬物治療）
- 副腎腫瘍核出術で、副腎腫瘍だけを取り出し、最低1個副腎を残します。ただし、副腎皮質腺腫に限る
アルドステロン産生腫瘍の位置を特定するI-131 アドステロール副腎皮質シンチグラフィーは精度が低く、最近あまり行いません。
副腎腫瘍が過剰分泌していた副腎皮質ホルモン（コルチゾール）により、
- 腫瘍が無い側の副腎は著しく抑制され、萎縮(廃用萎縮)しています。患側副腎摘出術後も回復しないため、放置すれば低血圧、脱力、倦怠感、食欲不振など副腎皮質機能低下症、最悪、副腎クリーゼ（急性副腎不全）をおこします。予防のため、術中からステロイド製剤を補充投与します。ヒドロコルチゾン300mg程から補充を開始、漸減して術後3週程で20mgまで減量できれば退院。その後もコルチゾール10-20mg/日（感染症・ストレス時はレスキュー量として倍量）服用続けます(ステロイドカバー)。術後数ヶ月で遊離コルチゾールが増えれば（大体10 μg/dL以上）、少しずつ慎重に減量。
罹病期間が短ければACTH分泌能の回復は早く、長ければ回復に時間を要する、または永久に回復しません。生理量（ヒドロコルチゾンで15 mg/日）まで減量できれば、ヒドロコルチゾンの夕食後服薬分を休薬して、翌朝のACTHを測定すると、回復が確認できます。
- 本来発症するはずの自己免疫性甲状腺疾患（バセドウ病、橋本病、無痛性甲状腺炎）が抑制されており、腫瘍摘出後、副腎皮質ホルモンが低下すると発症[副腎性クッシング症候群と自己免疫性甲状腺疾患（甲状腺機能亢進症/バセドウ病、無痛性甲状腺炎）]。
副腎皮質ホルモン合成阻害薬のメチラポン（メトピロン®）がクッシング症候群の治療薬として認可されました。メチラポン（メトピロン®）は、副腎皮質ホルモン（コルチゾール）合成酵素の11-β-ヒドロキシラーゼを可逆的に阻害、コルチゾールを低下させます(Psychoneuroendocrinology 32 (5): 503–7.)。
メチラポン（メトピロン®）は、
- 手術不可能なクッシング症候群患者の治療
- 副腎摘出手術前に血中コルチゾール値を低下させる場合
- 手術後に遺残病変があってコルチゾールが下がり切らない場合
に有用です。副作用として、
- 11-β-ヒドロキシラーゼより上流にあるアンドロゲン系の副腎皮質ホルモンが増加するので、男性化・多毛症
- 効きすぎて副腎クリーゼ（急性副腎不全）、副腎出血
- 自己免疫性甲状腺疾患（甲状腺機能亢進症/バセドウ病、無痛性甲状腺炎）を発症
副腎腺腫によるコルチゾールの自律性分泌(下垂体からの制御を受けない分泌)は認めるものの、上記クッシング徴候にまで至らない病態はサブクリニカル クッシング症候群・プレクリニカル クッシング症候群と呼ばれます。クッシング症候群より高齢、クッシング症候群への移行は稀で、クッシング症候群とは別物と考えられています。
症状はメタボリック症候群の各症状だけで、、生活習慣病・メタボリック症候群の中に混じってる可能性があります（厚生労働省 難治性疾患克服研究事業，平成22 年度研究報告書．2011, 139―146.）。
クッシング症候群におけるプロラクチン(PRL)
クッシング症候群における血中プロラクチン(PRL)基礎値・TRH試験での反応は正常という報告が多いです（J Clin Endocrinol Metab. 1980 Nov;51(5):1048-53.）。
クッシング症候群における成長ホルモン(GH)値
クッシング症候群における成長ホルモン(GH)基礎値、hGRH負荷試験による反応は、共に抑制を受けます。
ただし、1-12週の短期間の副腎皮質ステロイド薬投与は、hGRH負荷試験による成長ホルモン(GH)反応に影響しないとされます。
（Nat Rev Endocrinol. 2013 May;9(5):265-76.）（Life Sci. 1988;42(9):979-84.）
甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)
- 甲状腺編
- 甲状腺編 part2
- 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等
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長崎甲状腺クリニック(大阪)とは
長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,東大阪市,天王寺区,浪速区も近く。
