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遺伝性大腸ポリープ/大腸がんと甲状腺癌[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病  甲状腺超音波(エコー)検査 長崎甲状腺クリニック 大阪]

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甲状腺:専門の検査/治療/知見② 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外(Pub Med)・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科で得た知識・経験・行った研究、毎年10月以降に開催される日本甲状腺学会 学術集会で入手した知見です。

長崎甲状腺クリニック(大阪)以外の写真・図表はPubMed等で学術目的にて使用可能なもの、public health目的で官公庁・非営利団体等が公表したものを一部改変しています。引用元に感謝いたします。尚、本ページは長崎甲状腺クリニック(大阪)の経費で非営利的に運営されており、広告収入は一切得ておりません。

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甲状腺乳頭癌モルラ 超音波(エコー)像(Ultrasonography. 2017 Apr 36(2) 103–110.)

甲状腺乳頭癌モルラ型 超音波(エコー)像

長崎甲状腺クリニック(大阪)は甲状腺専門クリニックです。腸の病気の診療を行っておりません。

遺伝性甲状腺腫瘍

遺伝性に大腸ポリープ/大腸がんが多発する病気[家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、コーデン(Cowden)病]と甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌の関連が知られています。

近親者・御自分が大腸ポリープ/大腸がんの方は、甲状腺超音波(エコー)検査が必要です。
また、近親者・御自分が甲状腺癌なら、大腸検査が必要です。

Summary

常染色体優性遺伝性に若年者で大腸ポリープ/大腸がんが多発する家族性大腸ポリポーシス(FAP)(癌抑制遺伝子APC変異)・ガードナー症候群は篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌と関連あり。篩型甲状腺乳頭癌腺腫様甲状腺腫のような多結節病変、腫瘍のサイズ・数の割にサイログロブリン上昇が軽度。悪性度が高く紡錘型細胞・高細胞が篩(ふるい)とモルラ(渦巻き)を形成、通常の甲状腺乳頭癌と異なり、すりガラス状の核なし、細胞質もβ-カテニンで染まりサイログロブリン陰性・エストロゲン受容体プロゲストロン受容体(ER/PgR)陽性。

Keywords

遺伝,大腸ポリープ,大腸がん,家族性大腸ポリポーシス,ガードナー症候群,甲状腺乳頭癌,ふるい型乳頭癌,モルラ型乳頭癌,甲状腺,甲状腺癌

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌(cribriform-morular variant)

家族性大腸ポリポーシス、ガードナー症候群と篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌

APC遺伝子

家族性大腸ポリポーシス(家族性大腸腺腫症、familial adenomatous polyposis;FAP)、ガードナー症候群に関連する甲状腺乳頭癌篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌です。家族性大腸ポリポーシス(FAP)の0.3–1.2%に甲状腺乳頭癌が発生し、篩型乳頭癌がほぼ100%を占めます(Histopathology. 1994 Dec;25(6):549-61.)。

FAPに合併する篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌は、APC遺伝子異常により、腺腫様甲状腺腫濾胞性腫瘍のような多結節病変を形成します。通常の甲状腺乳頭癌とは異なり、甲状腺髄様癌に似た紡錘型細胞が特徴で、紡錘型細胞が篩(ふるい)・モルラ(渦巻状の小結節)構造を形成します(papillary carcinoma, cribriform-morular variant;CMPTC)。

もちろん、FAPと無関係の散発性篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌も存在します。FAP合併例は多発性ですが、非合併例は単発性が多い。

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌甲状腺乳頭癌の0.1%に過ぎず、ほとんど30歳以下の若年女性(男女比≒1:10)に発症し、常染色体優性遺伝形式を示しません。(APC遺伝子異常による家族性大腸ポリポーシスは常染色体優性遺伝ですが)。

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌は、甲状腺乳頭癌高細胞型(TCV)と同じく、悪性度が高い点が、通常型甲状腺乳頭癌と異なります。家族性大腸ポリポーシス(FAP)に合併する篩型乳頭癌の約10%が、転移もしくは甲状腺癌死したそうです(Histopathology. 1994 Dec;25(6):549-61.)。

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌の血液検査所見

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌の血液検査所見の特徴は、腫瘍のサイズ、数の割にサイログロブリン上昇が軽度なことです。

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌の超音波(エコー)所見

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌の超音波(エコー)所見は、

  1. 腺腫様甲状腺濾胞性腫瘍のような形態
  2. 散発性篩(ふるい)型甲状腺乳頭癌なら単発性が多い。家族性大腸ポリポーシス(FAP)に合併すると、APC遺伝子異常により多結節病変
  3. 境界は明瞭平滑、血流に乏しい、可動性良好で悪性を疑う所見に乏しいが硬い(唯一、悪性を疑う所見)

(超音波(エコー)画像;Ultrasonography. 2017 Apr 36(2) 103–110.)(病理組織:Int J Med Sci 2004;1(1):43-49.)

甲状腺乳頭癌モルラ型 超音波(エコー)像

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌の細胞診

篩(ふるい)

篩(ふるい)

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌の細胞診は、

  1. 索状構造や充実性集塊を認め、これが篩(ふるい)とモルラ(渦巻き)である事に気が付けば上出来。気付かなくても、甲状腺低分化癌を疑い組織生検に進めば確定診断できます
     
  2. 通常の甲状腺乳頭癌のようなすりガラス状の核はありません。
     
  3. 高細胞・多発空胞・硝子球・peculiar nuclear clearing[充実性領域の細胞を主体に核が明るく抜ける像]など特徴的
     
  4. あるいは結合性に富み重積性を示す紡錘形細胞集塊、アミロイド様の無構造物質を認める事も[甲状腺髄様癌胸腺様分化を伴う紡錘形細胞腫瘍(SETTLE)と鑑別→血清カルシトニンCEAは正常]

(Thyroid. 2009 Aug;19(8)905-13.)

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌 ベータカテニン染色

通常型甲状腺乳頭癌では核のみβカテニン染色で染まりますが、篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌は細胞質も染まります。

※β-カテニンはAPC蛋白の下流の物質

(Arch Pathol Lab Med. 2019 Nov;143(11)1382-1398.)

篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌の組織診

甲状腺乳頭癌モルラ型 病理組織[篩(ふるい)型構造]

モルラ型甲状腺乳頭癌
篩(ふるい)型構造:濾胞の内腔にコロイドがない;弱拡大

甲状腺乳頭癌モルラ型 病理組織(高細胞)

モルラ型甲状腺乳頭癌:高細胞

甲状腺乳頭癌モルラ型 病理組織モルラ(渦巻状)構造

モルラ型甲状腺乳頭癌:モルラ(渦巻状の小結節)構造

モルラ型甲状腺乳頭癌 エストロゲン受容体

モルラ型甲状腺乳頭癌は、通常型甲状腺乳頭癌と異なり、サイログロブリン陰性で、乳癌と同じくエストロゲン受容体プロゲストロン受容体(ER/PgR)を持ち、免疫染色で区別できます。通常型甲状腺乳頭癌と同じくTTF-1は陽性です。

(Thyroid. 2009 Aug;19(8)905-13)

また、Ki-67スコアリング(MIB-1 index)10%以上の高値が多い[Pathobiology. 2019;86(5-6):248-253.]。

家族性大腸ポリポーシス(familial adenomatous polyposis;FAP)

家族性大腸ポリポーシス(familial adenomatous polyposis;FAP)とは

日本における家族性大腸ポリポーシス(familial adenomatous polyposis;FAP)の頻度は、17000人に1人と比較的稀です。

家族性大腸ポリポーシス(FAP)は、常染色体優性遺伝による癌抑制遺伝子APC(adenomatous polyposis coli)変異で若年者に大腸癌が発生。若年時のがん検診で便潜血陽性を指摘され、100個を超える大腸ポリープで見つかり診断されるケースが多いです(普通、20-30代の若年時に、がん検診を受ける人はほとんどいないのですが・・・)。

甲状腺、子宮、卵巣でもAPC遺伝子が存在します。女性では甲状腺がん(前述の篩(ふるい)型[モルラ(渦巻き)型]甲状腺乳頭癌(cribriform-morular variant))の発生が多く、子宮がんが出きる事も、卵巣がんは非常に稀。消化管以外では脳腫瘍、腹腔内デスモイド腫瘍が多いとされます。

60歳頃までに、ほぼ100%大腸癌が発症するため、予防的大腸切除が推奨されます。胃底腺ポリープも密生しますが癌化率は大腸ほど高くなく、年1回の内視鏡検査のみ。十二指腸がんが発生する事もあります。小腸ポリープも多発しますが、癌化率は低い。

家族性大腸腺腫症
家族性大腸ポリポーシス 胃

家族性大腸ポリポーシス(左) 大腸内視鏡 (右)胃内視鏡

家族性大腸ポリポーシスの遺伝子診断

家族性大腸ポリポーシス[家族性腺腫性ポリポーシス、familial adenomatous polyposis;FAP]の原因遺伝子、APC遺伝子を持っていると100%大腸がんになります。APC遺伝子診断を行い、APC遺伝子変異陽性者は予防的大腸切除術が必要になります。

ガードナー(Gardner)症候群

ガードナー(Gardner)症候群:常染色体優性遺伝で骨腫と軟部腫瘍、乳頭部癌、線維腺腫を併発、40歳までに100%癌化

コーデン(カウデン,Cowden)症候群症候群

コーデン(カウデン,Cowden)症候群は常染色体優性遺伝性のPTEN遺伝子変異によるPTEN過誤腫症候群。73-80%に甲状腺腫瘍が発生し、全ての甲状腺細胞にPTEN遺伝子変異があるため甲状腺全摘出①甲状腺良性結節(腺腫様甲状腺腫良性濾胞腺腫)70%②甲状腺分化癌甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌)3-10%。ポイツ・ジェガーズ症候群(Peutz-Jeghers症候群)も常染色体性優性遺伝性で、合併する甲状腺分化癌は通常型と比べて悪性度高い。遺伝性非ポリポーシス大腸がんで甲状腺癌の合併あり。鋸歯状ポリポージス症候群は甲状腺乳頭癌と同じBRAF変異。

コーデン症候群,Cowden症候群,PTEN遺伝子変異,過誤腫,甲状腺腫瘍,腺腫様甲状腺腫,甲状腺乳頭癌,甲状腺濾胞癌,ポイツ・ジェガーズ症候群,Peutz-Jeghers症候群

コーデン(カウデン,Cowden)症候群:常染色体優性遺伝で、腫瘍抑制遺伝子であるPTEN遺伝子変異による過誤腫(過形成・良性腫瘍)・癌腫を空間的・時間的に(様々な場所に、時間をおいて)多発する病気です(PTEN過誤腫症候群)。

  1. 大腸ポリープ
  2. 顔面多発丘疹、Cowden 皮疹、四肢の角化性皮疹、多発性毛根腫、口腔内乳頭腫症を多発
  3. 73-80%に甲状腺腫瘍(下記
  4. 副甲状腺腫(稀)
  5. 副腎過形成
  6. 乳癌25~50%、70歳の累積リスクは>50% 
  7. 子宮内膜癌(子宮体がん)5~10%
  8. 卵巣癌(わずか)(Int J Gynecol Cancer. 2002 Jul-Aug;12(4):337-47.)
  9. 脳動静脈奇形(AVM)(J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016 Jun;25(6):e93-4.)
コーデン(Cowden)症候群 胃ポリポーシス

コーデン(カウデン,Cowden)症候群の胃ポリポーシスと小腸ポリポーシス (第14回京都乳癌コンセンサス会議より)

コーデン(Cowden)症候群 小腸ポリポーシス

コーデン(カウデン,Cowden)症候群の甲状腺腫瘍

コーデン(カウデン,Cowden)症候群の73-80%に甲状腺腫瘍が発生。

  1. 甲状腺良性結節(腺腫様甲状腺腫良性濾胞腺腫)70%
  2. 甲状腺分化癌甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌)3-10%

腺腫様甲状腺腫良性濾胞腺腫

コーデン(Cowden)症候群による腺腫様甲状腺腫を認めた場合、甲状腺分化癌甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌)が発生する、あるいは既に合併している可能性があるため、甲状腺全摘出します。事前に多発する腺腫様結節のどれが、どの部分が癌化しているか同定するのは困難で、しかも全ての甲状腺細胞がPTEN遺伝子変異を持っている限り、いつか、どれかが癌化する危険があるためです。

甲状腺分化癌(甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌

コーデン(カウデン,Cowden)症候群の甲状腺癌は、若年発症・遺伝性で、残存甲状腺も癌化する危険が高いため、甲状腺全摘術が推奨されます。

  1. 甲状腺微小乳頭癌の合併を認めた10歳の男児症例も報告されています。(第56回 日本甲状腺学会 O2-6 PTEN 遺伝子に異常を認めたCowden 症候群に対して甲状腺全摘を施行した小児症例)
  2. 小児甲状腺濾胞癌の合併[Thyroid. 2020 Aug;30(8):1120-1131.]

ポイツ・ジェガーズ症候群(Peutz-Jeghers症候群)

ポイツ・ジェガーズ症候群

ポイツ・ジェガーズ症候群(Peutz-Jeghers症候群)は、常染色体性優性遺伝による癌抑制遺伝子Liver Kinase B1 (LKB1 or STK11)の機能喪失型変異です。

  1. 口唇・口腔・眼瞼・頬・四肢末端皮膚の色素沈着で、幼少期より出現し、成人で自然消失
    口腔の色素沈着は自己免疫性副腎皮質炎(アジソン病)と鑑別
      
  2. 小腸ポリポーシス(過誤腫ポリープ);1~3cmのポリープが小腸(特に空腸)に多発。有茎性・分葉状が多く、高頻度に再燃性腸閉塞・腸重積。慢性的な腸出血(下血)
      
  3. 悪性腫瘍の合併(50歳までに30%、70歳までに80%)
    消化器癌が最多(60%);食道、胃、小腸、大腸、膵臓
    女性は乳癌(40-50%)、性索腫瘍、卵巣癌、子宮頸部がん
    男性は石灰型精巣セルトリ細胞腫(エストロゲン分泌するため女性化乳房に)
    甲状腺癌
    (Thyroid. 2011 Nov;21(11):1273-7.)
    (Ann Inter Med 1998;128:896―899)(日本大腸肛門病会誌 2006;59;520)
ポイツ・ジェガーズ症候群 小腸ポリープ

ポイツ・ジェガーズ症候群 小腸ポリープ

ポイツ・ジェガーズ症候群 腸重積

ポイツ・ジェガーズ症候群 腸重積(Singapore Med J. 2015 Feb;56(2):81-5; quiz 86.)

甲状腺癌の合併

ポイツ・ジェガーズ症候群(Peutz-Jeghers症候群)に合併する甲状腺分化癌甲状腺乳頭癌甲状腺濾胞癌)は、通常のものと比べて悪性度が高いとされます(Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009 May;117(5):234-9.)。

生後16ヶ月の子供に発症したポイツ・ジェガーズ症候群(Peutz-Jeghers症候群)では、副腎皮質癌甲状腺癌を同時に合併(J Pediatr Surg. 2011 Mar;46(3):570-3.)。

ポイツ・ジェガーズ症候群(Peutz-Jeghers症候群)のLiver Kinase B1 (LKB1) 遺伝子変異を、同時に見つかった甲状腺乳頭癌の組織標本では認められず、偶然合併した可能性もあります(Thyroid. 2011 Nov;21(11):1273-7.)。

甲状腺乳頭癌の肺転移と子宮頸部腺癌を合併したポイツ・ジェガーズ症候群(Peutz-Jeghers症候群)が報告されています。消化器癌は発生しなかった様です。(日臨外会誌 70(9) ,2902―2905,2009)

「胃癌および甲状腺癌を合併したpeutz-jeghers症候群の1剖検例」(第93 回日本病理学会総会)
(第55回 日本甲状腺学会 P2-04-01 Peutz-Jegers 型大腸ポリープおよび直腸癌を重複した甲状腺癌の一症例)
などの報告があるものの、甲状腺との遺伝子的な関係は証明されていません。

ポイツ・ジェガーズ症候群(Peutz-Jeghers症候群)のポリープ再発に伴い、低栄養・サルコペニア低T3低T4症候群をきたし、ポリープ摘出術で改善する病態を繰り返した報告があります。「栄養状態並びに甲状腺機能を16年間観察したPeutz-Jeghers症候群の1例」(日本臨床外科学会雑誌 Vol. 76 (2015)  No. 5  p. 1053-1058):ポリープの再発に伴い低栄養,サルコペニア,低T3低T4症候群をきたし、ポリープ摘出術で改善する病態を繰り返すそうです。

遺伝性非ポリポーシス大腸がん(リンチ症候群)

遺伝性非ポリポーシス大腸がん(Hereditary non-polyposis colorectal cancer、リンチ症候群)は全大腸がんの数パーセントで、ミスマッチ修復遺伝子(MLH1遺伝子)異常です。

子宮体がん、卵巣がん、胃がん、小腸がん、甲状腺乳頭癌甲状腺低分化がん甲状腺未分化がんの合併があります。(Biomed Pharmacother. 2015 Aug;74:9-16.)

乳癌の合併も、もちろんあります(Ital J Gastroenterol Hepatol. 1999 Aug-Sep;31(6):476-80.)。

鋸歯状ポリポージス症候群

鋸歯状ポリポージス症候群は、

  1. Sessile serrated adenoma/polyp(SSA/P);無茎性鋸歯状腺腫/ポリープ
    右側結腸に好発、大部分に甲状腺乳頭癌と同じくBRAF変異、背景粘膜と同色調またはやや褪色調が多く、見落としやすいが粘液付着が多い、Narrow band imaging(狭帯域光観察)では腺腫の様な血管豊富なbrownish area(褪色領域)を認めない。
  2. 古典的鋸歯状腺腫
  3. 過形成性ポリー プ

を多数認めるなどを多数認める症候群で

  1. 遺伝性約30%(Dis Colon Rectum. 2020 Feb;63(2):183-189.)
  2. 約30%に大腸癌
  3. 28%に他臓器癌(乳がん、前立腺がんは多いが、甲状腺癌の報告は現時点で無い)

合併します。

(PLoS One. 2014 Feb 12;9(2)e88367.)

鋸歯状ポリ ポージス症候群PLoS One. 2014 Feb 12;9(2)e88367.

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