脳下垂体と甲状腺-中枢性甲状腺機能低下症(各論)[日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック 大阪]

甲状腺：専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

中枢性甲状腺機能低下症(各論）

下垂体腫瘍による中枢性甲状腺機能低下症

1. 中枢性甲状腺機能低下症の約60％は下垂体腫瘍(ホルモン産生しない非機能性、ホルモン産生する機能性両方合わせて)が原因です。[Clin Endocrinol (Oxf). 2001 Dec;55(6):735-40.］
    
2. ホルモン産生しない非機能性下垂体腺腫の約25％に中枢性甲状腺機能低下症を認め、そのほとんど(約94％)はTSHが正常範囲内です（おそらくTSHの糖化、α鎖β鎖の重合が妨げられるため）。
    
3. 下垂体から大量の成長ホルモンが分泌される先端巨大症先端巨大症(成長ホルモン産生下垂体神経内分泌腫瘍)では、成長ホルモンにより増加するIGF-1(ソマトメジンC)の甲状腺刺激で、中枢性甲状腺機能低下症がおこりにくいとされます(約8.7％)。しかも、約半数がTSHは基準値内、約半数がTSH低下です。
   逆に、23%でFT4が正常範囲内、TSH低値の潜在性甲状腺機能亢進症と同じ血液検査所見になります。

（J Clin Endocrinol Metab. 2019 Oct 1;104(10):4879-4888.）（第57回 日本甲状腺学会 P1-100 GH 産生下垂体腺腫における中枢性甲状腺機能低下症の特徴）（第59回 日本甲状腺学会O7-2  先端巨大症における中枢性甲状腺機能低下症の特徴）

不活性型TSHによる中枢性甲状腺機能低下症

甲状腺を刺激する能力の低いTSH（甲状腺刺激ホルモン）が遺伝的に産生される中枢性甲状腺機能低下症（中枢性先天性甲状腺機能低下症、Central congenital hypothyroidism：CCH）があります。生物活性の低いTSHは構造的な問題があるThyrotropin isoformsです(Thyroid. 2014 Mar;24(3):411-23.)。日本における中枢性先天性甲状腺機能低下症の頻度は約1/15,000人とされます。

中枢性先天性甲状腺機能低下症の特徴は、

1. 血中TSHは正常-高値
2. 血中甲状腺ホルモン(FT4, FT3)低い
3. 内分泌負荷試験（TRH負荷試験）では、TSHが頂値に達するまで時間がかかるが、TSHはむしろ過剰に分泌されます。TSHが高くなる割に、血中甲状腺ホルモン(FT4, FT3)値が上昇しない（正常なら負荷後120分でほぼ2倍以上）

下垂体腫瘍など2次性中枢性甲状腺機能低下症ではなく、特に原因がない特発性中枢性甲状腺機能低下症です。

TSHB遺伝子異常症

先天性中枢性甲状腺機能低下症（Central congenital hypothyroidism:CCH）の約25％を占める遺伝性（家族性）TSH 単独欠損症の一つにTSHB遺伝子異常症があります。

TSHB遺伝子異常症は、TSHβ鎖をコードする遺伝子の異常で、最初に見つかった遺伝性（家族性）TSH単独欠損症の原因です。常染色体劣性遺伝の場合、重度の低TSH性中枢性甲状腺機能低下症と、代償性TRH増加による高プロラクチン血症を来します。（EMBO J. 1989 Aug; 8(8):2291-6.)

TRHR遺伝子異常症

先天性中枢性甲状腺機能低下症（Central congenital hypothyroidism:CCH）の約25％を占める遺伝性（家族性）TSH 単独欠損症の一つにTRHR遺伝子異常症があります。

TRHR(TRH受容体)は、甲状腺刺激ホルモン(TSH)放出ホルモン(TRH)受容体(TRHR)です。

TRHR遺伝子異常症では、TSH放出ホルモン(TRH)に下垂体が反応せず、TSH産生・分泌が低下します。常染色体劣性遺伝で、下垂体へのネガティブフィードバック機構によるTSH産生・分泌亢進は障害されないため、軽度の低TSH性中枢性甲状腺機能低下症、TRH反応低下による低-正プロラクチン血症を来します。（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug; 32(4):387-396.）

TBL1X（Transducin β-like 1）変異

TBL1X（Transducin β-like 1, X-linked gene）は、視床下部・下垂体でTRHとTSHβ鎖の転写抑制を行う甲状腺ホルモン受容体(TR)共役因子（co-repressor）です。TBL1X変異によりTRHプロモーター活性化が障害され、TRHの分泌低下が起こります。（J Clin Endocrinol Metab. 2016 Dec; 101(12):4564-4573.）

TBL1X（Transducin β-like 1）変異は、X染色体連鎖性劣性遺伝で男児のみに発生する軽度の遺伝性（家族性）TSH単独欠損症です。軽度-中等度の難聴を伴う事が多い（J Endocr Soc. 2019 Jan 1; 3(1):119-128.）。TSH正常、FT4正常範囲内の低値-正常値（Clin Pediatr Endocrinol. 2019; 28(3): 69–79.）。

日本の報告例でも、TSH正常、FT3正常、FT4低値、超音波（エコー）検査で甲状腺は低形成、TRH負荷試験正常で、6歳までに成長・発達の遅れは無かったそうです。（第61回 日本甲状腺学会 O3-3 中枢性先天性甲状腺機能低下症男児における新規TBL1X変異の同定と機能解析）（Endocr J. 2018 Aug 27;65(8):805-813.）

IGSF1(免疫グロブリン スーパーファミリー 1)異常

IGSF1異常の病態は、

1. 軽度～重度の先天性（遺伝性）中枢性甲状腺機能低下症（CCH）（100%）；出生時の過体重、低身長
2. 低プロラクチン血症（60%）
3. 成長ホルモン分泌不全（低身長）（10%）
4. 精巣腫大（巨精巣症）（80%）；高FSHと甲状腺機能低下によるセルトリ細胞の増殖期間延長
5. 低テストステロン血症（70%）→思春期に遅発性上昇；甲状腺機能低下によるライディッヒ細胞のLH受容性の低下

などで、症状として

1. 出生時の過体重、低身長
2. 軽度の発達障害、注意欠陥多動症
3. 乳幼児期からの肥満、成人での脂質代謝異常
4. 思春期遅発、精巣の腫大（巨大精巣）
   (J Clin Endocrinol Metab 98 (10), E1682-E1691. 2013.)

を呈します(Nat Genet. 2012 Dec;44(12):1375-81.)（Clin Pediatr Endocrinol. 2019; 28(3): 69–79.）（J Clin Endocrinol Metab. 2012 Apr; 97(4):E671-7.）（Horm Res Paediatr. 2014; 82(3):201-5.）。

新生児マススクリーニングをすり抜けるため(TSH、FT4 を両方測定する一部の自治体では見つかる確率高いが)、低身長を契機に思春期以降に見つかる事があります。

IGSF1異常の家系が日本でも数家系報告されています。同一家系内でも、表現型・重症度に差があります。（Endocr J. 2013; 60(2):245-9.）（J Clin Endocrinol Metab. 2013 Oct; 98(10):E1682-91.）（第56回 日本甲状腺学会 O3-2 IGSF1 遺伝子変異による中枢性甲状腺機能低下症の2 家系：家族検索とPRL 分泌能）

IRS4遺伝子異常

インスリン受容体基質4(IRS4)遺伝子の突然変異でも軽度の遺伝性（家族性）TSH単独欠損症が起こります。（J Med Genet. 2018 Oct; 55(10):693-700.）

IRS4遺伝子異常は、X染色体連鎖性劣性遺伝で男児のみに発生します。なぜIRS4の異常で遺伝性（家族性）TSH単独欠損症になるのか不明です。

IRS4は、肥満者で高値になるレプチンの刺激伝達系に関与し、レプチンは視床下部のTRH（TSH放出ホルモン）分泌を促進します。レプチンの刺激が伝わらず、TRH（TSH放出ホルモン）分泌が低下するためと、筆者は考えています。しかし、実際には、TRH刺激に対しTSH分泌は低下しているので視床下部ではなく、下垂体の問題と言う事になります。

抗PIT-1 抗体症候群

甲状腺刺激ホルモン(TSH)・成長ホルモン(GH)・プロラクチン(PRL)の3つが欠損する下垂体前葉機能低下症は、TSH, GH,PRL産生細胞に必須の転写因子PIT-1(Anti-pituitary-specific transcriptional factor 1) に対する自己抗体(抗PIT-1 抗体)が原因とされます(J Clin Invest . 2011;121:113–119.)。抗PIT-1 抗体症候群はPIT-1 蛋白の異所性強発現を認める胸腺腫を合併しており、胸腺腫摘出術後は血中抗PIT-1抗体力価の低下とPIT-1反応性細胞障害性T細胞(CTL)の消失を認めたそうです(J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1744-9.)。

頭部外傷後の中枢性甲状腺機能低下症

意識障害を伴う程の頭部外傷後に、中枢性甲状腺機能低下症、下垂体前葉機能低下症が起こります（JAMA298: 1429―1438,2007.）。

頭部外傷後、慢性期の下垂体機能低下症の

1. 頻度は28％とされ、男女比＝5：1と男性に多い
2. 11～29歳の若年層の交通事故によるものが多い
3. 40％で血清TSH は基準値内、40％で低下、10％では高値
4. 外傷後10年以上して中枢性甲状腺機能低下症が発症した報告もある
5. 特にLH(黄体形成ホルモン、FSH(卵胞刺激ホルモン)、成長ホルモン(GH)の障害が多い

スタージ・ウェーバー（Sturge-Weber）症候群 (SWS)

スタージ・ウェーバー（Sturge-Weber）症候群 (SWS) とは、GNAQ遺伝子変異が原因で、神経管周囲の血管叢が遺残し脳動静脈奇形（AVM)を形成する病気です。

1. 脳軟膜血管腫；精神神経症状（てんかん、精神運動発達遅滞）、片頭痛 、破裂して皮質下出血。高率に石灰化し、脳回に沿った石灰化を認める。顔面血管腫（ポートワイン様母斑）と同側に生じる。
2. 中枢性甲状腺機能低下症、下垂体前葉機能低下症（Int J Clin Pediatr Dent. 2016 Jan-Mar;9(1):82-5.）
3. 体温調節異常（視床の障害）
4. 顔面血管腫・顔面ポートワイン斑（赤あざ、単純性血管腫）；毛細血管奇形で三叉神経1枝・2枝領域に多い（85％）。いちご状血管腫と異なり、自然に消える可能性は低く、大きさは変化無いか、成長に伴い大きくなります。血管レーザー治療の適応。
5. 脈絡膜血管腫、緑内障

中枢性甲状腺機能低下症で粘液水腫性昏睡

粘液水腫性昏睡で発見された中枢性甲状腺機能低下症が報告されています。症状そのものは、原発性甲状腺機能低下症による通常の粘液水腫性昏睡と変わりないので、診断に迷う事はありません。

検査所見も、粘液水腫性昏睡をおこす位なので、FT4、FT3は極めて低値。TSHが上昇しないため、無痛性甲状腺炎の経過中、低FT3 FT4症候群との鑑別必要ですが、低体温、徐脈、低血圧、CO2ナルコーシス等の所見が揃っていれば迷う事はないでしょう。

普通、救急外来では、粘液水腫性昏睡を疑っていても、念のため頭部CTをすぐに撮るので、その際、大きな下垂体腫瘍（下垂体神経内分泌腫瘍）があれば写る可能性高い。その時、有意な所見が無くても、後日、改めて下垂体MRIを撮れば良いでしょう。

報告例では、empty sella（エンプティ・セラ）が見つかり、下垂体負荷試験でもTSHとGH(成長ホルモン)の分泌不全から下垂体前葉機能低下症だったそうです。GH(成長ホルモン)分泌不全も粘液水腫性昏睡発症の一因になったと思われます。(第53回 日本甲状腺学会 P15 粘液水腫性昏睡で発症した中枢性甲状腺機能低下症の一例)

染色体1q 欠損に伴う中枢性甲状腺機能低下症と中枢性（続発性）副腎皮質機能低下症から粘液水腫性昏睡をおこした報告もあります。[Horm Res Paediatr. 2017;87(5):350-353.]

下垂体腫瘍による中枢性甲状腺機能低下症じゃないよ！原発性甲状腺機能低下症(橋本病など)による下垂体過形成

橋本病などによる重度の原発性甲状腺機能低下症(甲状腺自体が障害されておこる甲状腺機能低下症)では、甲状腺⇔下垂体のフィードバック機構により、下垂体から多量のTSHが分泌され、ついには下垂体の過形成と腫大を来します。

あたかも、下垂体腫瘍が無制限に不活型のTSHを産生し、不活性型TSHによる中枢性甲状腺機能低下症が起きている様に錯覚します。

大抵、脳MRIなどで下垂体腫大が先に見つかり、「下垂体腫瘍がある」間違った先入観が基になって診断を誤らせます。甲状腺超音波(エコー)検査で、高度に破壊された甲状腺が確認されれば、「原発性甲状腺機能低下症による下垂体過形成」と簡単に診断できますが・・・。

但し、例外は存在し、高度の萎縮性甲状腺炎・TSH受容体不活型変異は、甲状腺の破壊性変化に乏しく、一見、正常甲状腺に見える場合が多いため、不活性型TSHによる中枢性甲状腺機能低下症と鑑別が難しい。

1. 下垂体のdynamic MRIを行い、下垂体が均一に造影されれば下垂体過形成で、視床下部-下垂体腫瘍は否定的
2. TRH負荷試験をおこない正常なら下垂体過形成

中枢性甲状腺機能低下症と、原発性甲状腺機能低下症(橋本病など)を合併

中枢性甲状腺機能低下症と、原発性甲状腺機能低下症(橋本病など)の合併は時々あります。

1. 未治療時、TSHは高値、甲状腺ホルモン(FT4, FT3)は低値で、
2. 甲状腺ホルモン剤（チラーヂンS錠）を投与すると、FT4, FT3は正常化するが、TSHは逆に低値
3. 甲状腺ホルモン剤（チラーヂンS錠）が多過ぎたと思い、減量すると、FT4, FT3は低値になるも、TSHは低値のまま
4. TSHの回復はFT4, FT3より遅れる事を考慮し、1-2か月後に再検査しても、やはりTSHは低値のまま

と言った経過をとります。

中枢性甲状腺機能低下症妊娠

中枢性甲状腺機能低下症妊娠は診断が難しい

中枢性甲状腺機能低下症妊娠は、

1. 妊娠中に特異的な甲状腺ホルモンの変化がおきる（正常妊娠中の甲状腺ホルモン）
2. 妊娠中はMRIと言えども簡単に行えない[ラトケ嚢胞(ラトケのう胞)など中枢性甲状腺機能低下症を疑う決め手を探せない]

ため、診断が難しい場合があります。

つわりによる妊娠前期の妊娠時一過性甲状腺機能亢進 と食欲不振から生じる低T3症候群(ノンサイロイダルイルネス) が合併すると、TSH低値、甲状腺ホルモン（FT3）低値、FT4正常値（～高値）を呈します。中枢性甲状腺機能低下症との鑑別が必要ですが、つわりが強けりゃ見当が付くわな。

ただ、妊娠13週を過ぎて、つわりが治まり、食べれるようになると、TSHと甲状腺ホルモン（FT3）値が回復するはずです。回復しない、逆にFT4まで低下してくるようなら中枢性甲状腺機能低下症を疑わねばなりません。

妊娠後期には女性ホルモンの影響で、健康な妊婦も甲状腺ホルモン（FT3、FT4 両方）が低値になります（異常ではありません）（正常妊娠中の甲状腺ホルモン）。しかし、健常妊婦のTSHは正常なので、TSH低値なら中枢性甲状腺機能低下症を疑わねばなりません。

中枢性甲状腺機能低下症妊娠の治療基準

中枢性甲状腺機能低下症妊娠の治療は、甲状腺自体が原因の原発性甲状腺機能低下症と同じで、甲状腺ホルモン剤（チラーヂンS錠）を投与します。しかし、

1. 治療の指標として血清TSHは当てにならないため、FT3の値を基準値の上1/2内になるよう維持します。 
    
2. ACTH系の障害による続発性副腎皮質機能低下症を合併している例も多く、甲状腺ホルモン剤を投与すると副腎皮質ホルモンの代謝分解が亢進し、副腎皮質機能不全を悪化させます。必ず副腎皮質ホルモン製剤(ヒドロコルチゾン；コートリル®)を先に投与し、少なくとも1週間後より甲状腺ホルモン製剤の投与を開始します。 

[J Endocr Soc. 2019 Apr 15; 3(Suppl 1): SUN-582.][Clin Endocrinol (Oxf). 2022 Jan;96(1):89-91.]

甲状腺関連の上記以外の検査・治療 長崎甲状腺クリニック(大阪)

• 甲状腺編
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• 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等

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