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甲状腺と再生不良性貧血  [甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査 内分泌 長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:専門の検査/治療/知見① 橋本病 バセドウ病 専門医 長崎甲状腺クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)院長が海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

無顆粒球症を早期発見するための定期採血

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長崎甲状腺クリニック(大阪)は、甲状腺専門クリニックです。再生不良性貧血の診療は、行っておりません。

Summary

原因不明の一次性(自己免疫性)再生不良性貧血と甲状腺機能亢進症/バセドウ病合併で汎血球減少増悪。抗甲状腺薬(メルカゾールのみ)の二次性/薬剤性再生不良性貧血は、自己免疫による骨髄造血細胞の破壊が原因。無顆粒球症の治療開始後、血小板が有意に低下、網状赤血球の増加が無い。重症無顆粒球症に相当、高容量G-CSF 250μg/日以上の投与。抗甲状腺薬中止5-6週で自然軽快する症例が多いが、シクロスポリン必要になる場合も。甲状腺機能亢進症/バセドウ病自体は131-I アイソトープ治療。

Keywords

再生不良性貧血,甲状腺機能亢進症,バセドウ病,汎血球減少,抗甲状腺薬,副作用,シクロスポリン,メルカゾール,G-CSF,好中球

再生不良性貧血とは

再生不良性貧血は汎血球減少(白血球・赤血球・血小板全て減少)と骨髄低形成(骨髄でも、それらが作られない)病態で

  1. 原因不明の一次性、特発性(自己免疫による骨髄造血細胞の破壊?)
  2. 薬剤や放射線被曝などによる二次性(直接的な骨髄毒性、または自己免疫による骨髄造血細胞の破壊)

があります。

再生不良性貧血と甲状腺機能亢進症/バセドウ病が元々合併

一次性の再生不良性貧血甲状腺機能亢進症/バセドウ病が元々合併している事があります。一次性の再生不良性貧血は骨髄の造血細胞産生を抑制する自己免疫であるため、バセドウ病が合併しても不思議ではありません(British Journal of Haematology, 2002, 118, 327–329)。

一次性の再生不良性貧血甲状腺機能亢進症/バセドウ病に併発している場合、染色体異常が11%存在します。

また、甲状腺ホルモンによる代謝亢進により、白血球・赤血球・血小板の消費・ターンオーバーが亢進するため(甲状腺ホルモンが正常に近付くにつれて改善)、再生不良性貧血の汎血球減少は増悪します。

抗甲状腺薬と再生不良性貧血

抗甲状腺薬(メルカゾール)の二次性/薬剤性再生不良性貧血は、自己免疫による骨髄造血細胞の破壊が原因とされます。(Wintrobe’s Clinical Hematology, 13th ed. Philadelphia, PA:Lippincott Williams & Wilkins;2013. pp.965-74.)

抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)の無顆粒球症は珍しくありませんが、二次性/薬剤性再生不良性貧血は稀で症例報告も少ないです。最近30年間、日本で学会誌に報告された症例 はわずか18例です(日本甲状腺学会雑誌 9:54-8, 2018)。

再生不良性貧血は白血球、赤血球、血小板すべてが減少しますが、赤血球は寿命が長いため、最初は白血球、血小板の減少のみです。報告では、

  1. 抗甲状腺薬(全例メルカゾール)投与後、平均約50日で発症
  2. メルカゾール平均投与量は26.8 mg/日(5錠以上)
  3. 無顆粒球症の治療開始後、血小板が有意な低下。網状赤血球の増加を認めなければ薬剤性再生不良性貧血と診断。
  4. 大部分の症例は、入院時の好中球数が重症無顆粒球症に相当、高容量G-CSF 250μg/日以上が投与
  5. 好中球数の回復 (500/μL以上)までに約11日を要した(完全回復は更に先)
  6. 抗甲状腺薬中止5-6週で自然軽快する症例が多いものの、シクロスポリンが必要になる場合もあります。
  7. 18例中、2例は死亡(約10%)
  8. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病自体は131-I アイソトープ治療。
    (第54回 日本甲状腺学会 P207 チアマゾール開始後に再生不良性貧血を発症し、薬剤性としては非典型的な経過を辿ったバセドウ病の1例)
    (日本甲状腺学会雑誌 9:54-8, 2018)

抗甲状腺薬による再生不良性貧血無顆粒球症の違い

抗甲状腺薬による再生不良性貧血無顆粒球症は、重症度の違いであり、本質的には同一の病態の可能性が考えられ、再生不良性貧血重症度が高い病態です。 (J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E49-53.)

再生不良性貧血は3系統(顆粒球系,赤芽球系,巨核球系)に対する自己免疫で、無顆粒球症では顆粒球系のみの自己免疫と考えれば説明が付きます。

再生不良性貧血の検査所見

改訂診断基準案では、再生不良性貧血

  1. 臨床所見と末梢血液所見 (Hb<10.0 g/dL,好中球 <1,500/μL未満,Plt<10万/μLのうち少なくとも2つを満たす)より疑い
  2. 汎血球減少の原因となりうる他の疾患を除外
  3. 網赤血球数あるいは骨髄穿刺などの検査によって確定診断

となります。

通常正球性貧血で、汎血球減少の遅い慢性型では赤血球が大小不同の大球性貧血。

典型的には骨髄低形成ですが、実際、巨核球減少とトロンボポエチン軽度高値であれば、免疫異常による骨髄形成不全と言えます。

再生不良性貧血の治療

再生不良性貧血の治療法は、

  1. 軽症:対症療法と蛋白同化ステロイド免疫抑制療法
  2. 中等症以上
    40歳未満は骨髄移植
    40歳以上は免疫抑制療法で、造血幹細胞を傷害しているリンパ球を抑えます。抗胸腺細胞グロブリンと免疫抑制剤シクロスポリンを使用。

G-CSF(顆粒球コロニー形成刺激因子)製剤と甲状腺

G-CSF(顆粒球コロニー形成刺激因子)製剤投与は具体例として、G-CSF 100 μg 皮下注(ノイトロジン®等)を連日行います(施設により異なります)。血液中の好中球数が1000/μlを超えれば回復とみなします。(厚生労働省;重篤副作用疾患別対応マニュアル 無顆粒球症)

しかし、抗甲状腺薬による再生不良性貧血重症無顆粒球症は、G-CSFを200μg/日以上の高用量で投与された症例が多いです(日本甲状腺学会雑誌 9:54-8, 2018)。

参考までに以下は、甲状腺の病気でG-CSF(顆粒球コロニー形成刺激因子)製剤を使用する基準です

  1. 再生不良性貧血)/骨髄異形成症候群(MDS)に伴う好中球減少症:好中球数1,000/mm3未満
  2. 悪性リンパ腫(甲状腺原発悪性リンパ腫)など造血幹細胞の末梢血中への動員⇒造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進
  3. 悪性リンパ腫(甲状腺原発悪性リンパ腫)、小細胞肺癌:がん化学療法剤投与終了後、翌日以降から
  4. 甲状腺未分化癌の抗癌剤治療では好中球数1,000/mm3未満で発熱(38℃以上)あるいは好中球数500/mm3未満が観察された時点から

再生不良性貧血治療中に無痛性甲状腺炎が発症

再生不良性貧血に使用するシクロスポリン(CyA)はIL-2 [インターロイキン(Interleukin)-2] を阻害します。シクロスポリン(CyA)を、急に減量すると、IL-2 [インターロイキン(Interleukin)-2] がリバウンドして増加し、甲状腺の自己免疫を活性化し無痛性甲状腺炎を起こす事があります。(第59回 日本甲状腺学会P2-2-3 再生不良性貧血に対するシクロスポリン(CyA)減量中に無痛性甲状腺炎を発症した一例)

血清病

破傷風などに抗血清(ヒトのタンパク質ではない)を投与すると、抗体が生成され、再度、抗血清を注射した際にⅢ型アレルギー:血清病がおこります。抗胸腺細胞グロブリンは異種蛋白(ヒトのタンパク質ではなくウマ・ウサギのタンパク質)であるため血清病おこします。

関節リウマチの治療薬メトトレキサートと薬剤性再生不良性貧血

橋本病(慢性甲状腺炎)に合併する関節リウマチの治療薬メトトレキサートの副作用に、薬剤性再生不良性貧血があります。腎不全の合併、葉酸欠乏、高齢、低蛋白血症、プロトンポンプインヒビターや利尿薬の併用で起こり易いとされます[Reumatology44:1051-1055(2005)]。治療は、特発性再生不良性貧血に準じます。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

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長崎甲状腺クリニック(大阪)

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