抗リン脂質抗体症候群   [日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波エコー検査 甲状腺機能低下症 長崎甲状腺クリニック 大阪]

甲状腺：専門の検査治療/知見 橋本病 バセドウ病 甲状腺エコー 長崎甲状腺クリニック大阪

甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌病態内科学で得た知識・経験・行った研究、日本甲状腺学会で入手した知見です。

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血栓症を繰り返す抗リン脂質抗体症候群

抗リン脂質抗体症候群とは

抗リン脂質抗体症候群(antiphospholipid syndrome : APS)は、自己免疫抗体の一つ、抗リン脂質抗体が習慣性流産、全身の動静脈血栓症、血小板減少症などを起こすものです。他の自己免疫疾患を高率に合併します。

無症状でも脳MRIで無症候性脳梗塞(ラクナ梗塞)あれば治療必要です。ワーファリン使用しますが、妊娠中はアスピリンとヘパリン連日皮下注が考慮されます。

バセドウ病/甲状腺機能亢進症の合併

バセドウ病/甲状腺機能亢進症では凝固活性が亢進し、血栓を分解する線溶系も低下しているため、血栓を作り易いとされます （バセドウ病/甲状腺機能亢進症は血栓ができやすい？）。[J Endocrinol Invest. 2002 Apr;25(4):345-50.][J Clin Endocrinol Metab. 2007 Aug;92(8):3006-12.]

同時に、抗リン脂質抗体症候群の合併が多く[Eur J Endocrinol. 1997 Jan;136(1):1-7.]、両者の合併は高率に血栓症を起こします。

抗リン脂質抗体症候群の臨床基準を伴わない抗リン脂質抗体陽性者は無症候性抗リン脂質抗体（asymptomatic antiphospholipid antibody：aaPL）キャリアと呼ばれ[J Rheumatol. 2004 Aug;31(8):1560-7.]、バセドウ病/甲状腺機能亢進症患者が手術を受ける際、APTTの延長で見つかります。D-dimerを測定すると上昇しています。

橋本病と抗リン脂質抗体症候群の合併 

橋本病と抗リン脂質抗体症候群の合併は、高頻度に起こりそうなものですが、意外にも報告例は少ない。 甲状腺、特に橋本病/甲状腺機能低下症が原因の不妊治療のため長崎甲状腺クリニック(大阪)を受診される女性には、抗リン脂質抗体症候群の治療を不妊治療クリニックで受けている方も多く、決して少ない訳ではありません。

抗リン脂質抗体関連血小板減少症

血小板減少は軽症が多いですが、重症の血小板減少では血栓症・出血両方おこし副腎皮質ステロイド投与になります。非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の病態です。

副腎梗塞 

副腎梗塞と梗塞性出血による急性副腎不全（副腎クリーゼ）の報告もある。約2割が全身性エ リテマ トー デス(SLE)を合 併、約5割が肺梗塞・脳梗塞・深部静脈血症などを合併(J Rheumatol. 1989 Mar;16(3):378-80.)。

抗リン脂質症候群患者における副腎梗塞。突然の片側胸背部痛で発症。(A)単純CT画像、(B)MRI DWI 画像、(C)MRI T2 画像[Clin Med Insights Case Rep. 2012;5:163-8.]

腎梗塞

血栓性腎梗塞の腎機能は改善することが多い（大動脈解離によるものは改善せず）。血栓性腎梗塞は、背部痛で発症する。

抗リン脂質抗体症候群による腎梗塞 造影CT画像；左腎動脈の完全閉塞 [World J Clin Cases. 2022 Sep 16;10(26):9404-9410.][Am J Kidney Dis. 1996 May;27(5):721-5.]

肺血栓塞栓症（肺梗塞）

肺血栓塞栓症（肺梗塞）は、聴診で

1. 肺動脈弁が閉じるⅡ音増強
2. 血流障害だが換気障害ではないため、呼吸音に異常を認めない。

肺血栓塞栓症（肺梗塞）の検査所見は、

1. 血中Dダイマー上昇
    
2. 胸部X線で肺野透過性亢進
    
3. 心電図；
   右側胸部誘導の陰性Ｔ波
   IでS波、IIIでQ波と陰性T波を認め、特有のS1Q3T3パターン
   肺性P
    
4. 心エコー（肺高血圧症・心室中隔奇異性運動）
    
5. 動脈血ガス所見から算出するA-aDO2（肺胞気-動脈血酸素分圧較差）の開大
    
6. 胸部造影CTでほぼ確定

肺血栓塞栓症（肺梗塞）の治療は、抗凝固療法（ヘパリン持続点滴後ワーファリンに切り替え）をおこないますが、血圧低下・右心不全・粗大血栓にはモンテプラーゼ(tPA)で血栓溶解療法、心停止などではカテーテル血栓摘除術・外科的血栓内膜摘除術を行います。

下肢静脈に血栓が残り、2回目、3回目をおこす可能性がある場合、下大静脈フィルターを設置します。

大腸静脈血栓

大腸静脈血栓ができると静脈がうっ血し、大腸潰瘍が多発。内視鏡では診断できず、潰瘍性大腸炎と間違えることがあります。[潰瘍性大腸炎も自己免疫性甲状腺疾患（橋本病・バセドウ病）に合併します]

胎盤血栓、胎盤梗塞で習慣性流産・子宮内胎児死亡

甲状腺が原因の不妊治療目的で長崎甲状腺クリニック(大阪)を受診される女性の中には、同時に抗リン脂質抗体症候群の治療を他院で受けておられる方がいます。長崎甲状腺クリニック(大阪)で抗リン脂質抗体症候群の治療はできませんが、甲状腺を治療しても不妊が解決しない場合、抗リン脂質抗体症候群を疑って抗カルジオリピン・β2GPI複合体抗体を測定すべきでしょう。

抗リン脂質抗体症候群では、胎盤血栓が形成され、胎盤梗塞を起こします。胎児への血液供給は途絶え、反復性の流産・子宮内胎児死亡に至ります。抗リン脂質抗体が原因の習慣性流産・死産は約4.5%とされます。

妊娠した場合の抗リン脂質抗体症候群の治療

[Int J Mol Sci. 2023 Feb 6;24(4):3195.]

抗リン脂質抗体症候群の治療

抗リン脂質抗体症候群の治療は抗凝固療法で、北海道大学大学院医学研究科 免疫・代謝内科学で採用されている方法を紹介させていただくと、

静脈血栓症で発症した場合

1. ワーファリンが第一選択（PT-INR 2.0～2.5，D-dimer陰性が目標）
2. 動脈血栓のリスクがあれば低用量アスピリン（バイアスピリン®100mg/日またはバファリン®81mg/日）の併用

動脈血栓症で発症した場合

1. 血小板凝集抑制薬を単剤または併用：シロスタゾール（プレタール®）200 mg/日，クロピトグレル（プラ ビックス®）50～75 mg/日，低用量アスピリン（バイアスピリン®100mg/日またはバファリン®81mg/日）
   ラクナ梗塞の場合はシロスタゾール単剤が第一選択、それ以外はいずれか単剤もしくは2剤併

動静脈両者の血栓症の場合、血小板凝集抑制薬のみで動脈血栓症再発した場合、トロンビン生成マーカー高値の場合

動脈血栓症に血小板凝集抑制薬 + ワーファリンの併用（PT-INR 2.0～2.5，D-dimer陰性が目標）

（日本内科学会雑誌 104(3) 513-518）

妊娠中の抗リン脂質抗体症候群（抗リン脂質抗体症候群合併妊娠）の治療

妊娠中の抗リン脂質抗体症候群（抗リン脂質抗体症候群合併妊娠）治療は、

1. ワルファリンは分子量が小さい（346）ため胎盤通過性が高く、催奇形性（胎児に奇形）も高いので使用しない
2. ヘパリンは分子量が大きく（5,000〜30,000）、胎盤を通過しにくいので、ヘパリン自己注を行う
3. 抗リン脂質抗体症候群の原因となる膠原病等の治療薬、ステロイド剤；プレドニゾロンは分子量が小さい（360）が、胎盤で代謝され、胎盤を通過しにくく胎児移行は約10％

具体的な方法は、

1. 排卵後、高温期に入ったら低用量アスピリン（バイアスピリン®100mg/日またはバファリン®81mg/日）を開始し妊娠35週まで継続
2. 超音波検査で胎嚢が確認されたらヘパリンカルシウム（ヘパリンカルシウムシリンジ、またはカプロシン®皮下注用5000単位×2回／日皮下注射）併用。一日2回、12時間ごとに自己注射

ヘパリンカルシウムの副作用

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