劇症1型糖尿病とバセドウ病・甲状腺機能亢進症の合併[橋本病 動脈硬化 甲状腺超音波エコー検査 甲状腺機能低下症 長崎甲状腺クリニック 大阪]

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甲状腺専門の長崎甲状腺クリニック(大阪府大阪市東住吉区)院長が海外・国内論文に眼を通して得た知見、院長自身が大阪市立大学(現、大阪公立大学) 代謝内分泌内科(内分泌骨リ科)で得た知識・経験・行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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劇症1型糖尿病とバセドウ病の合併

劇症1型糖尿病とは

劇症1型糖尿病は、約1週間以内でインスリン分泌能が廃絶し、糖尿病性ケトーシスあるいは糖尿病性ケトアシドーシスに陥る危険な糖尿病です。

1. 抗GAD抗体など膵島関連自己抗体が陰性。
    
2. HLA DRB1*04:05-DQB1*04:01との関連が明らか。
   ※HLA-DRのアミノ酸多型によってバセドウ病・橋本病いずれになるか決まるとの報告があります(J Autoimmun. 2008;30(1-2):58–62.)(ついに甲状腺にもHLA遺伝子診断)
    
3. 妊娠に関連して発症することがある。(甲状腺機能亢進症/バセドウ病も妊娠契機に発症する場合がある[Thyroid Res. 2017 Aug 8:10:4.])
    
4. 約70%の患者で前駆症状として上気道炎症状（発熱、咽頭痛など）、消化器症状（上腹部痛、悪心・嘔吐など）。(亜急性甲状腺炎もウイルス感染の前駆症状あり)
    
5. 約98%の患者で発症時に膵外分泌酵素（アミラーゼ、リパーゼ、エラスターゼ1など）が上昇。

(糖尿病55:815-820, 2012)

筆者が理解できないのは、診断基準にある「初診時の（随時）血糖値288mg/dl以上、かつ HbA1C 値＜8.5％」という点です。HbA1C 値8.0-8.4%なら元々コントロールの悪い糖尿病を持っていた可能性があり、不節制・ストレス・感染症・炎症・妊娠で一気に悪ってもおかしくないと思います。報告例など見ると、抗GAD抗体陽性なのに劇症1型糖尿病と言っていたり、インスリン分泌能が保たれているのに劇症1型糖尿病と言ったり、甲状腺が専門の筆者には理解できません。

劇症1型糖尿病とバセドウ病の合併

劇症1型糖尿病とバセドウ病の合併は比較的稀ですが、症例報告はあります[Diabetes Care. 2002 Oct;25(10):1894-5.][糖尿病 Vol. 51 (2008)  No. 12  P 1087-1092]。言うまでもなく糖尿病性ケトアシドーシスをおこします。

1型糖尿病合併甲状腺機能亢進症/バセドウ病[APS(多腺性自己免疫症候群)3A型]は、両者の相乗効果で急激な血糖上昇を来すため、HbA1Cが大して高くないのに糖尿病性ケトアシドーシスに至る場合がありり、あたかも劇症1型糖尿病の様です。しかし、1型糖尿病合併甲状腺機能亢進症/バセドウ病ではインスリン分泌能が完全に廃絶していないケースもあり、抗GAD抗体など膵島関連自己抗体が陽性になるため、劇症1型糖尿病と違う事が分かります。（第60回 日本甲状腺学会 P1-1-8 バセドウ病を伴う自己免疫性1型糖尿病が劇症1型糖尿病様に発症し、急性壊死性食道炎を合併した1例)

また、一過性のバセドウ病抗体(TRAb)上昇を認めた劇症1型糖尿病の報告もあります。[Diabetes Care. 2002 May;25(5):935-6.]

劇症1型糖尿病と無痛性甲状腺炎の合併

免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブ）で劇症1型糖尿病と無痛性甲状腺炎（破壊性甲状腺炎）を同時発症した報告もあります（Tohoku J Exp Med. 2018 Jan;244(1):33-40.）。このケースにおいて劇症1型糖尿病は、ただ単に自己免疫性インスリン依存型糖尿病が、加速されて発症しただけと筆者は考えています。（免疫関連副作用[免疫関連有害事象 (immune-related adverse event, irAE)] ）

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)による劇症1型糖尿病と無痛性甲状腺炎の同時発症報告もあります。[Avicenna J Med. 2017 Apr-Jun;7(2):67-70.]

一方、時間差を置いて無痛性甲状腺炎（破壊性甲状腺炎）と劇症1型糖尿病が発症するケースもあります。アテゾリズマブ投与後1か月で無痛性甲状腺炎（破壊性甲状腺炎）を発症し、さらにその9か月後（すでに甲状腺機能低下症状態）に劇症1型糖尿病をおこしたそうです。（第66回 日本甲状腺学会 P15-5 進展型小細胞肺癌にアテゾリズマブ投与後、無痛性甲状腺炎と劇症1型糖尿病をきたした1例)

アテゾリズマブ誘発性劇症1型糖尿病は、投薬中止数か月後（4-9カ月）にも発生する可能性があります[Respirol Case Rep. 2020 Nov 15;8(9):e00685.]。

劇症1型糖尿病と橋本病（慢性甲状腺炎）の合併

劇症1型糖尿病と橋本病（慢性甲状腺炎）の合併報告はありますが、偶然の合併かもしれません

1. 40代男性、甲状腺機能正常橋本病；腸チフスワクチン接種数日後に、糖尿病性ケトアシ ドーシスをおこす
2. 70代男性、甲状腺機能正常橋本病；抗GAD抗体 12.4 U/mL(>5.0)、HLA DRB1*04:03DQB1*03:02,DRB1*13:02-DQB1*06:09
3. 71 歳女性、甲状腺機能正常橋本病；薬剤性過敏症症候群（DIHS）におけるHHV-6の再活性化に関連して発症。抗 GAD抗体・抗IA-2抗体は陰性。プレドニゾロン中止後、甲状腺機能亢進症/バセドウ病に移行。[Int J Dermatol. 2013 Mar;52(3):355-7.]

と、どう言う訳か男性が多いです。（第62回 日本甲状腺学会 O8-1 劇症１型糖尿病4例における自己免疫性甲状腺疾患合併)

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