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関節痛・関節リウマチ・乾癬性関節炎・HTLV-1関連関節症と甲状腺[甲状腺 専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー)検査の長崎甲状腺クリニック(大阪)]

甲状腺:最新・専門の検査/治療/知見②甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 長崎クリニック(大阪)

甲状腺の、長崎甲状腺クリニック(大阪市東住吉区)でしかできない検査/治療・当院ホームページでしか得られない情報が満載です。これらは、院長が最新の海外論文に眼を通して得たもの、院長自身が大阪市立大学 代謝内分泌内科で行った研究、甲状腺学会で入手した知見です。

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関節超音波(エコー)検査

甲状腺編 では収録しきれない最新・専門の検査/治療です。

Summary

関節痛・RS3PE症候群・HTLV-1関連関節症(HAAP)・乾癬性関節炎・成人スティル病と甲状腺,橋本病,甲状腺機能亢進症/バセドウ病,原発性副甲状腺機能亢進症の関係を解説します。抗甲状腺薬関節痛,MPO-ANCA関連血管炎,EMO症候群(肥大型骨関節症)

Keywords

関節痛,RS3PE症候群,HTLV-1関連関節症,乾癬性関節炎,甲状腺,橋本病,甲状腺機能亢進症,バセドウ病,MPO-ANCA関連血管炎,肥大型骨関節症

甲状腺と関節痛

  1. 甲状腺機能亢進症/バセドウ病に対する抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)の副作用で、服用後2〜3週間以内に、発熱・移動性関節痛(おもに上下肢)がおこることがあります。(一年以上しておこる事もあり)
    関節リウマチの様な朝の手のこわばりの事あり。(第55回 日本甲状腺学会 P2-06-06 メルカゾールにてmorning stiffness が出現したバセドウ病の1 例)
    メルカゾールとPTUで出現頻度に差はなく、ある医療機関の報告では1.6%で関節炎を起こしたとされます。ANA(抗核抗体)が弱陽性になることもあります。治療は、原因となる抗甲状腺剤を減量あるいは中止し、非ステロイド系鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤を投与します。症状が消失するのに、1~3週間を要します。
     
    特にANCA関連疾患をおこした場合の関節炎(下記)は副腎皮質ホルモン剤が必要です。
     
  2. 肥大型骨関節症(バセドウ病バチ指/バセドウ病関節症):EMO症候群(悪性眼球突出,前脛骨粘液水腫,肥大型骨関節症) 下記
  3. 甲状腺機能低下症/橋本病甲状腺機能亢進症/バセドウ病でも)に潜在性シェーグレン症候群/シェーグレン症候群関節リウマチを併発すること多く、多発性関節炎をおこします。膠原病関節炎は腫れない、圧痛点がないのが特徴。
  4. 甲状腺機能低下症甲状腺機能亢進症/バセドウ病いずれでも高尿酸血症・痛風起こす可能性
  5. 原発性副甲状腺機能亢進症では、副甲状腺ホルモンが骨破壊を促進、関節痛をおこしたり、骨折しやすくなります。
  6. 原発性副甲状腺機能亢進症の6~10%に関節内ピロリン酸カルシウムが沈着しており、偽痛風の原因になります。

MPO-ANCA関連血管炎

MPO-ANCA関連血管炎は、関節炎・皮膚炎・神経炎(多発性単神経炎)、ANCA関連腎炎、肺腎症候群、間質性肺炎、心血管障害で心筋梗塞伴います。

MPO-ANCAが陽性になる確率は、上條甲状腺クリニックの統計では、メルカゾール投与1154例中7例(0.61%)に対し、プロパジール・チウラジール投与454例中75例(16.52%)と、明らかにプロパジール・チウラジール投与で高くなります。MPO-ANCAが陽性になっても、MPO-ANCA関連血管炎を起こすわけではありません。

2007年までに中外製薬に報告されたMPO-ANCA関連血管炎は、メルカゾール(MMI)23例、プロパジール/チウラジール(PTU) 68例です。死亡例はMMI、PTU1例ずつ、いずれも肺腎症候群おこしています。

抗甲状腺薬服用量と発症頻度との相関なく、症状の重篤度とMPO-ANCA値は相関しません。 

EMO症候群(悪性眼球突出,前脛骨粘液水腫,肥大型骨関節症)

EMO症候群は、

  1. 眼球突出(exophthalmos)
  2. 前脛骨粘液水腫(myxedema circumscriptum pretibiale)
  3. 肥大型骨関節症(osteoarthropathia hypertrophicans)
肥大型骨関節症

の頭文字を取ったものです。本邦で約20例の報告があるのみで極めてまれです(J Dermatology 18:598,1991.)。E,M,Oの順に出現することが多いです。バセドウ病に合併する頻度は、悪性眼球突出0.8%、前脛骨粘液水腫0.5~1.0%で、肥大型骨関節症はさらにまれです(日本内科学会雑誌 Vol. 83 (1994)  No. 2  P 308-310)。

EMO症候群は、バセドウ病の自己免疫が原因と考えられます。リンパ球浸潤・抗TSH受容体抗体・種々のサイトカインを介して線維芽細胞が刺激され,コラーゲン、プロテオグリカンの産生亢進がおこるとされます。(New Engl J Med 326: 1733, 1992, New Engl J Med 326:1772, 1992.)

関節リウマチと甲状腺

Summary

関節リウマチと橋本病合併多く、血清アミロイドA蛋白(SAA)で甲状腺アミロイドーシスも起こります。メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫、甲状腺原発悪性リンパ腫、生物学的製剤による亜急性甲状腺炎・甲状腺機能低下症/橋本病、甲状腺機能亢進症/バセドウ病も話題に。

Keywords

関節リウマチ,橋本病,血清アミロイドA蛋白,甲状腺アミロイドーシス,メソトレキセート,悪性リンパ腫,亜急性甲状腺炎,甲状腺機能低下症,甲状腺機能亢進症,バセドウ病

抗CCP抗体、関節エコー検査

長崎甲状腺クリニック(大阪)は、関節リウマチの治療は行っておりません。あくまで、関節リウマチに合併する甲状腺の病気の診療のみです。
(ただし、関節リウマチの診断は可能です)

関節リウマチの診断は、血液検査で抗CCP抗体(抗環状シトルリン化ペプチド抗体;ACPA)が陽性なら簡単に済みますが、必ずしも陽性になりません(陽性率74%、他の膠原病・悪性腫瘍・健常人でも陽性のことあり)。抗CCP抗体陰性なら、増殖した関節滑膜を関節超音波(エコー)検査で見つけます。これには長崎甲状腺クリニック(大阪)の高性能デジタルハイビジョン超音波装置が必要です。

抗CCP抗体陰性の関節リウマチの関節破壊は軽度です。抗CCP抗体関節リウマチにおける関節破壊の予後不良因子です。

関節滑膜増殖関節リウマチ特異的でなく全身性エリテマトーデス(SLE)の50%にも認めます。

関節超音波(エコー)検査 関節リウマチ

関節超音波(エコー)検査 関節リウマチ

関節超音波(エコー)検査 正常関節

関節超音波(エコー)検査 正常関節

関節リウマチと橋本病

関節リウマチ橋本病の併発率はHungaryで6%、Bulgariaでは30%以上と言われています。日本でも、関節リウマチの方の30%以上が橋本病です。
 また、院長が近年発表予定の論文では、関節リウマチ橋本病の併発は男性に多いと言う意外な特徴があります。(その原因は未だ不明)

リウマチ性胸膜炎・胸水は高頻度ですが治療を必要としません。甲状腺機能低下症による胸水の可能性もあります。

血清アミロイドA蛋白(SAA):甲状腺アミロイドーシス

関節リウマチでは炎症の活動性に比例して炎症反応物質が血液中に作られます。CRPがもっとも代表的ですが、SAA(血清アミロイドA蛋白)という炎症反応物質も同時に作られます。 このSAAアミロイドーシスの原因となります。SAAは、正常状態では分解されますが、長期間、高濃度で血中に存在すると、分解途中のAA(アミロイドA蛋白)という溶けにくいタンパク質が臓器に沈着してアミロイドーシスを発症します。 つまり、関節リウマチのコントロールの悪い患者さんに発症するのです。 

甲状腺にアミロイドが沈着すると、甲状腺は硬くなり、甲状腺機能低下症状態になります(甲状腺アミロイドーシス)。超音波画像は、沈着したアミロイドの影響でベッタリ白く見え、正常な甲状腺と見間違う事がありますが、エラストグラフィーで鑑別できます。

血清アミロイドA蛋白(SAA)とC反応性蛋白(CRP)の同時測定はできません。

生物学的製剤と甲状腺

生物学的製剤は最先端バイオテクノロジーで作られた薬です。抗リウマチ薬、特にメソトレキセート無効時は早期に生物学的製剤への変更が推奨されます。関節リウマチの生物学的製剤は主にTNF阻害薬 [レミケード、エンブレル、ヒュミラ、シンポニー、シムジア]です。

TNF-α阻害薬(インフリキシマブ:レミケード®)で甲状腺機能低下症/橋本病、甲状腺機能亢進症/バセドウ病

TNF-α阻害薬(インフリキシマブ:レミケード®)で甲状腺機能低下症/橋本病甲状腺機能亢進症/バセドウ病が誘発されたとされる症例が報告されています。原因は不明ですが、筆者は体内のサイトカインのバランスが崩れて、代償性に甲状腺の自己免疫機序を起こしやくするのではないかと考えています。(第54回 日本甲状腺学会 P022 infliximab投与に起因し原発性甲状腺機能低下症を発症したと考えられる一症例)

生物学的製剤と亜急性甲状腺炎

TNFα阻害薬投与による亜急性甲状腺炎の発症が報告されています。エンブレルに続き、2013年度甲状腺学会では、インフリキシマブ(レミケード®)、アダリマブ(ヒュミラ®)による亜急性甲状腺炎が報告されました。なぜかは全く不明です。私は、TNFα阻害が関節リウマチの異常な免疫を抑制すると同時に、正常免疫をもブロックするためウイルス感染を起こしやすくなり、かつ感染後サイトカインのバランスの崩れが、亜急性甲状腺炎の免疫機序を起こしやくするのではないかと考えています。

生物学的製剤と甲状腺原発悪性リンパ腫

TNF阻害薬が関節リウマチの異常な免疫のみならず、正常な免疫も抑制すると、悪性腫瘍(癌)に対する免疫も損なわれます。関節リウマチの30%以上が橋本病であり、橋本病には甲状腺原発悪性リンパ腫(甲状腺内のリンパ球が癌化したもの)がおこることがあります。TNF阻害薬投与後に、急激に甲状腺が気道閉塞寸前まで腫れ、甲状腺原発悪性リンパ腫が見つかった症例も報告されます。

もちろん、甲状腺と無関係の悪性リンパ腫が発生することもあります。

オレンシア (一般名:アバタセプト):関節リウマチ橋本病両方に効果あるか?

関節リウマチ橋本病の共通自己免疫の一つは、CTLA-4という抗原提示細胞とT細胞両方を活性化されるT細胞抗原(細胞障害性Tリンパ球抗原)と私は考えます(近日発表予定の論文にも記載)。関節リウマチ治療薬オレンシア (一般名:アバタセプト)は、CTLA-4の疑似体で本来のCTLA-4の作用を妨げます。

逆にCTLA-4を標的とした免疫チェックポイント分子療法が開発中です。CTLA-4を活性化し、癌細胞への免疫を高めるものですが、皮疹・下痢・自己免疫疾患増悪(甲状腺機能低下症/橋本病・自己免疫下垂体炎による下垂体機能低下症)をおこします。

メソトレキセート(MTX)誘発のMTX 誘発悪性リンパ腫

関節リウマチ悪性リンパ腫(ML)の発症リスクは、報告により異なりますが、約2倍とされます。関節リウマチの活動性が高いほど悪性リンパ腫(ML)の発症リスクは高くなるとされます(Arthritis & Rheumatism 2006;54:692-701)。

関節リウマチでは、抗炎症剤・ステロイドは関節破壊を止められず、抗リウマチ薬の早期使用が推奨されます。しかし最近メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫[またはトレキセート関連リンパ増殖性疾患(MTX-LPD)]が増えています。トレキセート関連リンパ増殖性疾患は、「トレキセートの免疫抑制により主に関節リウマチ等の自己免疫疾患患者にみられるリンパ腫あるいはリンパ腫瘍病変」と定義されています。(N Engl J Med 1993;328:1317-21)

肺, 肝臓, 腋窩リンパ節, 卵巣など全身臓器に発生します。甲状腺での報告もあります(甲状腺原発性悪性リンパ腫)。筆者も、関節リウマチに合併した橋本病・甲状腺原発性悪性リンパ腫の症例を経験した事があります。メカニズムは不明ですが、ほとんどB細胞型で、メソトレキセートで免疫低下したB細胞にエプスタイン・バール・ウイルス(EBウイルス)が感染するのが原因と言われます。

メソトレキセート中止で30%は悪性リンパ腫が消失しますが、60%は治療が必要になります。特にEB ウイルス(EBV)陽性例で寛解率が高く、メソトレキセート中止後1-2週間で腫瘍の退縮傾向がおこる例が多いです。(J Rheumatol 2007 ; 34 : 322―331)

関節リウマチの治療中に悪性リンパ腫を認めた場合、関節リウマチの治療は速やかに中止して、リンパ節生検をおこない確定診断することが必要です。

メソトレキセート関連リンパ増殖性疾患(MTX-LPD) の長期予後の報告は少なく、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)の5年生存率は58~74%との報告があります.関節リウマチにおけるリンパ増殖性疾患は一般のリンパ腫より予後不良とされ、メソトレキセート投与の有無で差は無いとされます。

関節リウマチ橋本病メソトレキセート(MTX)誘発悪性リンパ腫

関節リウマチ悪性リンパ腫(ML)の発症リスクは、約2倍とされます。また、橋本病(バセドウ病の報告もあり)の甲状腺に発生する悪性リンパ腫(甲状腺原発悪性リンパ腫:甲状腺内のリンパ球が癌化したもの)は、橋本病女性では同年代の健常女性より67-80倍の高頻度で発生すると報告されています。甲状腺原発悪性リンパ腫の3割はMALTリンパ腫と言う比較的悪性度の低いものです。橋本病の0.5~1.5%が甲状腺MALTリンパ腫を発症すると言われます。よって、関節リウマチ橋本病(バセドウ病)の両方もっていれば、悪性リンパ腫の発生頻度はさらに高くなると予想されます。

関節リウマチに合併した橋本病・甲状腺原発性悪性リンパ腫 超音波(エコー)画像

関節リウマチに合併した橋本病甲状腺原発性悪性リンパ腫 超音波(エコー)画像

関節リウマチに合併した橋本病・甲状腺原発性悪性リンパ腫 超音波(エコー)ドプラー画像

関節リウマチに合併した橋本病甲状腺原発性悪性リンパ腫 超音波(エコー)ドプラー画像

筆者が経験した関節リウマチに合併した橋本病甲状腺原発性悪性リンパ腫の症例は、病変が比較的小さいため、特に自覚症状なく、メソトレキセート中止で縮小・消失せず、組織型はMALTリンパ腫、甲状腺内に限局していたため、大阪市大病院内分泌外科で甲状腺全摘術で治癒しました。

他院(福岡徳洲会病院)の報告では、甲状腺原発性悪性リンパ腫が増大し、気管の圧迫による呼吸困難から気管切開術まで行うも、メトトレキサートとタクロリムスを中止すると急速に縮小し寛解したそうです。(第56回 日本甲状腺学会P2-079 関節リウマチ患者に対するメトトレキサートおよびタクロリムス治療によって生じ、両薬剤中止により寛解した甲状腺リンパ増殖性疾患の一例)

プスタイン・バール・ウイルス(EBウイルス)と悪性リンパ腫


※EBウイルス:ヘルペスウイルスの一種で伝染性単核球症の原因として有名です。また、EBウイルスは、感染したB細胞を形質転換し、腫瘍細胞のように増殖させる腫瘍原性があります。B細胞由来の悪性リンパ腫、バーキットリンパ腫・ホジキンリンパ腫に深く関連しています。

EBウイルス再活性化による慢性活動性FBV感染症では、VCA(外殻抗原)-IgG抗体やEA-DR(早期抗原)-IgG抗体が高値になります。

伝染性単核症のEBウイルス初感染ではVCA-IgM抗体陽性、ウイルスが潜伏後から発現するEBNA(核内抗原)陰性が特徴。

メソトレキセート:その他問題点

  1. メソトレキセート単独では骨破壊を止めれないため、他剤の併用が必要になります。副腎ステロイドは関節痛を和らげますが、長期的には予後不良因子なので短期使用に限定されます。
  2. 元々抗がん剤を低用量で関節リウマチに使用しているため骨髄造血(赤血球、白血球、血小板を作る)を抑制し貧血、免疫不全、出血をおこします。メソトレキセート腎排泄のため腎機能が悪いと急激におこります。
  3. メソトレキセートは腎排泄のため腎機能が悪い方には禁忌。腎尿細管内に析出し閉塞、腎後性腎不全をおこします。尿アルカリ化で予防。
  4. 免疫力低下のため口内細菌増殖し口内びらん(ただれ)・結核・ヘルペス感染をおこす危険。メソトレキセート投与前には必ず結核感染の有無を調べねばなりません。
  5. 間質性肺炎メソトレキセート間質性肺炎・膠原病肺・ニューモシスチス肺炎/サイトメガロウイルス肺炎・器質化肺炎。ステロイド+シクロスポリン(またはシクロフォスファミド)で治療。
  6. シクロスポリン・タクロリムス・フルオロウラシルとともに薬剤性の白質脳症をおこします。

サラゾスルファピリジン(アザルフィジンEN錠®)

アザルフィジンとメルカゾール

抗リウマチ薬:サラゾスルファピリジン(アザルフィジンEN錠®)は再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症(好中球という白血球が激減し免疫不全におちいる状態、血小板減少など抗甲状腺薬(メルカゾール、プロパジール、チウラジール)と同じ副作用をおこします。さらに抗甲状腺薬同様、他の膠原病SLE(全身性エリテマトーデス)様の症状もおこすことあり、副作用なのかSLE併発なのか判らなくなります。関節リウマチ合併バセドウ病アザルフィジンEN錠®を服薬している方はよりリスクが高いといえます。

RS3PE症候群(Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema)

鑑別が必要なRS3PE症候群(Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema):60歳以上の高齢者に好発し,急性に圧痕浮腫を伴う対称性滑膜炎です。関節リウマチと似ていますが、関節でなく腱の滑膜炎で関節破壊はありません。エコーにて腱の滑膜の増殖を証明します。

血清中の血管内皮成長因子(VEGF:vascular endothelial growth factor)濃度が著明に増加、血管透過性が亢進し、対称性滑膜炎による末梢関節痛、両側手背・足背の浮腫、手指屈筋腱の炎症による疼痛がおきます。手足の浮腫で甲状腺機能低下症と鑑別・関節痛で肥大型骨関節症(バセドウ病バチ指/バセドウ病関節症)関節リウマチ合併橋本病と鑑別。

VEGFは腫瘍の血管新生に中心的役割を果たし、RS3PE症候群悪性リンパ腫など悪性腫瘍(Clin.Exp.Rheumatol.,17: 266-267,1999.)、シェーグレン症候群などに合併することあります。

甲状腺機能亢進症/バセドウ病でも、甲状腺内の血管新生にVEGFが強く関与しますが、甲状腺機能亢進症/バセドウ病とRS3PE症候群の関連を示す症例は報告されていません。

HTLV-1関連関節症(HAAP)

HTLV-1関連関節症(HAAP)と甲状腺関連関節症との鑑別

成人T細胞白血病

成人T細胞白血病(AdultT-cellleukemia;ATL)ウイルスのHumanTlymphotropicvirustypeI(HTLV-I)に感染し、HTLV-I抗体を持つHTLV-Iキャリアーに発生する関節炎があります。HTLV-1関連関節症(HAAP)は大関節炎で関節滑膜が増殖。肥大型骨関節症(バセドウ病バチ指/バセドウ病関節症)関節リウマチ合併橋本病と鑑別。

HTLV-1と自己免疫性甲状腺疾患[橋本病(慢性甲状腺炎),バセドウ病]との関連

HTLV-IキャリアーのみならずHTLV-1関連ぶどう膜炎、HTLV-I関連脊髄症(HAM)患老も、橋本病(慢性甲状腺炎),バセドウ病の合併が報告されています[J. Int. Med., 230, 89 (1991)]。

橋本病ではHTLV-Iキャリアーの占める率が高く,ウイルスの関与が疑われます[医学のあゆみ,160,203(1992)]。

バセドウ病経過中に成人T細胞白血病(ATL)やぶどう膜炎を合併した症例では、B細胞主体の通常のバセドウ病と異なり、浸潤リンパ球は集簇部ではT・B細胞が相半ば、濾胞間や上皮間ではCD4陽性T細胞が混在するも、B細胞はほとんどみられなかったとされます(第5回日本臨床電顕学会抄録集,1993,p.Sl53)。

乾癬性関節炎

皮膚病の乾癬に、リウマチと似た関節炎(乾癬性関節炎)を合併します。リウマトイド因子陰性で血清反応陰性脊椎関節炎と言われます。家族性発症が多く組織適合抗原HLA-B27などが関連します。皮膚症状の先行が多く、強直性脊椎炎を伴うものも含まれます。

非ステロイド抗炎症薬、抗リウマチ薬(メトトレキサート)、TNF阻害薬のインフリキシマブ(商品名レミケード)とアダリムマブ(商品名ヒュミラ)が保険適応となり関節症状・皮疹に画期的な効果がみられます。

甲状腺ホルモンT4⇒T3への変換阻害が乾癬治療に有効との報告ありますが??です。甲状腺ホルモン変換阻害剤[ヨード造影剤、アミオダロン、ステロイド、プロピルチオウラシル(PTU:プロパジール、チウラジール)、ベータブロッカー]は免疫抑制目的で使用するステろイド以外は副作用の面から使い物になりません。

未分化脊椎関節炎

未分化脊椎関節炎は皮膚・脊椎症状をともなわない(乾癬性関節炎/強直性脊椎炎でない)、股関節痛(仙腸関節炎)・手指関節炎・頚肩関節炎

成人スティル病

成人スティル病は発熱(1日1回のスパイクで、発熱と発熱の間は平熱に戻る),咽頭痛、関節痛,サーモンピンク疹が持続、風疹ウイルス感染にしては長く続き過ぎるので膠原病が疑われるも抗核抗体陰性・著明な高フェリチン血症。治療はステロイド。成人スティル病様の経過を示した破壊性甲状腺炎の症例が報告されています。

スパイク状高熱は腫瘍熱・CVカテーテル感染症・マラリアでもおこります。

糖尿病の関節障害・手が固まる

1型、2型糖尿病問わず甲状腺疾患の合併が多いとされます。詳しくは 甲状腺と糖尿病 を御覧下さい

デュピュイトラン拘縮
デュピュイトラン拘縮

糖尿病では、変形性関節症が早くから始まり、重症になります。

糖尿病性手症候群(デュピュイトラン拘縮)は手がこわばり、繊細な運動が障害されます。握力低下に始まり、指と手のひらを合わせられなくなります。

(上)糖尿病性手症候群(デュピュイトラン拘縮);手のひらの腱が固まり、ボコボコした腫瘤になります。

甲状腺関連の上記以外の検査・治療   長崎甲状腺クリニック(大阪)

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住所

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  • 阪神高速14号松原線 「駒川IC」から720m

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