甲状腺濾胞癌 [日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医 橋本病 バセドウ病 甲状腺超音波(エコー) 検査 甲状腺機能低下症 長崎甲状腺クリニック 大阪]

甲状腺濾胞癌とは

甲状腺濾胞癌は、甲状腺悪性腫瘍の5～10%を占め、甲状腺乳頭癌に次いで2番目に多い甲状腺癌です。

甲状腺濾胞癌は細胞診で良性濾胞腺腫と区別が非常に難しく（同じに見えると言ってよい程）、細胞診での診断が非常に困難な甲状腺癌です。

甲状腺濾胞癌は、濾胞性腫瘍でかつ、

1. 被膜浸潤（腫瘍を包む膜に癌細胞が入り込んでくる）
2. 脈管侵襲（被膜内外の特に血管に腫瘍細胞が侵入）
3. 甲状腺外への転移（肺転移、骨転移）

の一つを確認する事でのみ診断されます。1.2.は手術標本でしか分からない事が多いため、手術前に甲状腺濾胞癌を診断するのは困難です。

甲状腺濾胞癌の分類

甲状腺濾胞癌は周囲への浸潤の程度により

1. 微小浸潤型濾胞癌：わずかに被膜に浸潤するもので、遠隔転移が少なく比較的予後が良いとされます。ただし、例外もあり、多発骨転移する症例も報告されています(内分泌甲状腺外会誌 30（3）：221-225，2013)。
2. 広汎浸潤型濾胞癌:遠隔転移や再発が多く、予後不良です。(Ann Surg 14 : 730-738, 2007)

超音波（エコー）検査で診断が難しい甲状腺濾胞癌

甲状腺濾胞癌は、良性結節（良性濾胞腺腫、腺腫様甲状腺腫）との鑑別が極めて困難です。甲状腺濾胞癌を見落とさないように、最大限の注意を払わねばなりません。

甲状腺濾胞癌と良性濾胞腺腫の鑑別

甲状腺濾胞癌は濾胞状で、良性濾胞腺腫と類似しているため、甲状腺濾胞癌の診断には、

1. 腫瘍細胞の被膜浸潤(エコーで分る事もありますが、手術標本でしか分らない方が多いです)
2. 脈管侵襲(手術標本でしか分りません)
3. 甲状腺外への転移 [長崎甲状腺クリニック(大阪)では甲状腺濾胞癌が疑われた場合、甲状腺腫瘍そのものでは確定できないため、肺・上半身骨のCTをお勧めしています]

のいずれかを証明する必要があります。

超音波（エコー）上、甲状腺濾胞癌は良性濾胞腺腫と類似しますが、

1. 内部エコーが低エコーレベル
   
   内部エコーは不均質となり、いわゆる「Tumor in Tumor(tubercle-in-nodule signs)」(腫瘍の中に腫瘍がある)のパターンを取ることがある。
   石灰化が顕著（微細、粗大、辺縁石灰化）
    
2. 境界性状が良性濾胞腺腫よりも粗雑。
      
3. ハロー（周辺部低エコー）が全周性に認められれば、良性濾胞腺腫の可能性が高いが、不規則なハロー（境界部低エコー帯）の一部途絶、 肥厚等は甲状腺濾胞癌を強く疑います。
    
4. 内部血流が非常に多い。
     
5. 血清サイログロブリン値1000ng/mL以上（500ng/mL以上あれば、十分疑い濃厚ですが）
     
6. エラストグラフィーで腫瘍周囲が青くなる
     
7. 被膜外の衛星結節(娘結節)の証明

で疑いが強くなります。[Asian J Surg. 2020 Jan;43(1):339-346.][Cancer Manag Res. 2021 May 17;13:3991-4002.][J Ultrasound Med. 2014 Feb;33(2):221-7.]

しかし、上記のエラストグラフィー以外の特徴は、腺腫様甲状腺腫でも説明が付くため、甲状腺濾胞癌の決め手にはならないのです。

結局、最大の決め手は、甲状腺超音波（エコー）検査を定期的に行い、腫瘍の増大する速度が速いのを確認する事です。長崎甲状腺クリニック(大阪)では、甲状腺超音波（エコー）検査による甲状腺腫瘍のサイズと、腫瘍マーカーである血清サイログロブリン値の測定を定期的に行います。（サイズ増大で甲状腺濾胞癌と診断）

サイズ増大で甲状腺濾胞癌と診断

ケース1；1年後にサイズ増大

ケース2；1.5年後にサイズ増大

ケース3；3年後にサイズ増大

エラストグラフィーで診断できることも！

甲状腺腫瘍の硬さを評価するエラストグラフィーで診断できることもあります。左の緑に見える良性腫瘍は良性濾胞腺腫、右に見える青い甲状腺癌は甲状腺濾胞癌です(写真:MEDIX Vol.53 p4-7)。このような典型的なパターンなら簡単に区別できますが、筆者の経験では、微小浸潤型濾胞癌は良性濾胞腺腫と同じく緑に見える事が多いので安心できません。

エラストグラフィーの詳細は、 エラストグラフィー(甲状腺癌を瞬時に診断) を御覧ください。

頚部CT・肺CTで疑い濃厚になる事も

明らかに甲状腺癌に見えるが、濾胞癌には見えない微小浸潤型濾胞癌

一目見て甲状腺癌ですが、濾胞性腫瘍、濾胞癌には見えない甲状腺腫瘍があります。かといって甲状腺乳頭癌でもなく、あえて言うなら他臓器が原発の転移性甲状腺癌が最も疑われる見え方です。

ケース1（微小浸潤型濾胞癌）

穿刺細胞診しても濾胞細胞のみ、術中の迅速病理標本でも濾胞性腫瘍、摘出標本で初めて被膜浸潤が見つかり、微小浸潤型濾胞癌の確定診断が付きました。

ケース2（広汎浸潤型濾胞癌）

ケース3（広汎浸潤型濾胞癌）

ケース4（微小浸潤型濾胞癌）

のう胞性微小浸潤型濾胞癌

のう胞性微小浸潤型濾胞癌は、診断が非常に難しい。と言うか、遠隔転移しない限り、診断の仕様がありません。見た目はのう胞型良性濾胞腺腫、穿刺細胞診でも「正常または良性」「意義不明な濾胞性病変」にしかなりません（J Med Ultrason (2001). 2014 Apr;41(2):233-7.）。

血清サイログロブリン高値は参考になりますが、のう胞内出血でも高値になり、抗サイログロブリン抗体陽性なら偽低値になるため判定が難しい。

穿刺細胞診で診断が難しい甲状腺濾胞癌

甲状腺濾胞癌と良性濾胞腺腫、腺腫様甲状腺腫を細胞診で鑑別するのは、かなり困難です。しかし診る人が診れば、50％は甲状腺濾胞癌の可能性を推定できます。（以下の細胞診の所見は、医療関係者以外の方は無視してください。写真のみご覧になり、「こんなものか」と思っていただければ十分です。）

甲状腺濾胞癌の細胞像は

1. 細胞数が多く、小濾胞状集塊を形成(構造異型)
2. 重積、不整な配列、細胞結合性の低下(構造異型)
3. 核径増大[N/C比（核/細胞質比）がやや高い]、核径不整、核の大小不同(細胞異型)
4. 核クロマチン顆粒の肥大、充満により核が暗くみえます(細胞異型)

やはり、核異型の強さが最大のポイントになります。構造異型や核異型が鑑別困難例と比べて著しいものは甲状腺濾胞癌疑いになります。（写真；バーチャル臨床甲状腺カレッジより）

手術を受けて甲状腺濾胞癌が確定した患者の細胞診所見は、6.9%がベセスダクラスI、16.1%がクラスII、37.0%がクラスIII、29.1%がクラスIV、10.9%がクラスV。複数の穿刺細胞診にもかかわらず、16.7%がベセスダクラスI またはクラスIIだった。組織診（コア生検）では、細胞診と比較してベセスダクラスIVの割合が有意に高くなる。遠隔転移を有する甲状腺濾胞癌患者は、有しない者と比較して、ベセスダクラスIVおよびVの割合が有意に高い。[Clin Endocrinol (Oxf). 2020 May;92(5):468-474.]

細胞診で鑑別可能な甲状腺濾胞癌

細胞診で鑑別可能な甲状腺濾胞癌の具体的な報告例。

超音波（エコー）検査で境界不明瞭、辺縁不整、内部低エコー（ここまでは甲状腺乳頭癌と同じ）、血流の豊富な腫瘤（甲状腺乳頭癌と異なります）。細胞診では、N/C比が大きく（やや大きいでは無い）、核クロマチンが増量し、核小体を有する腫瘍細胞で、異形の強い甲状腺濾胞癌といった感じです。甲状腺乳頭癌とも異なります。あえて言うなら、濾胞型低分化癌に近いかもしれません。

組織診（コア生検）では、濾胞構造、濾胞の融合や索状配列を認め、甲状腺濾胞癌です。（第56 回日本甲状腺学会 P1-108 術前に濾胞腺癌と診断しえた一例）

甲状腺濾胞癌の転移

甲状腺乳頭癌に比べ、甲状腺濾胞癌は前述の通り術前診断が困難なため、遠隔転移を起こす頻度が高い。また、遠隔転移が先に見つかり、組織診で甲状腺濾胞癌の転移が確定する事もあります。

甲状腺濾胞癌は、リンパ節に沿って転移するリンパ節転移（各駅停車の様なもの）は非常に少なく、血流に乗って遠くまで一気に血行性転移（急行の様なもの）がほとんどです。特に肺転移 骨転移 が大半で、脳転移は稀、肝転移、腎転移などの報告もあります（大抵はこれら単独でなく肺転移 骨転移 も伴っています）。

例外的な孤立性の肝転移の報告があります（甲状腺濾胞癌、濾胞型甲状腺乳頭癌の孤立性肝転移）。

甲状腺濾胞癌の治療（治療的診断）

甲状腺片葉（片方だけ）切除と補完全摘（後で全摘出）

上記のように甲状腺濾胞癌が疑われたら、手術標本で

1. 被膜浸潤
2. 脈管侵襲・血管浸潤

を証明し、確定診断するしかありません。甲状腺濾胞癌の確信がない場合、片葉（腫瘍がある方の甲状腺半分）切除（ただし、左右両葉にまたがる腫瘍は両葉切除）。

甲状腺濾胞癌が確定した後、

1. 被膜侵襲のみの微少浸潤型濾胞癌だった場合、45歳未満、腫瘍径<40mm、広範な脈管侵襲・血管浸潤がないケースでは再発率が低いので、追加手術なしにそのまま経過観察します。（日本内分泌外科学会 甲状腺腫瘍診療ガイドライン[Endocr J. 2020 Jul 28;67(7):669-717.]）

しかし、以下の場合、

1. 55歳以上の微少浸潤型濾胞癌（年齢のカットオフ値は甲状腺癌取扱い規約 第8版による）（下記参照）
2. 広汎浸潤型濾胞癌
3. insular component(癌細胞が島状に存在)などの低分化成分を多く含む場合(Significance of an insular component in follicular thyroid carcinoma with distant metastasis at initial presentation. Endocr Pathol. 2005 Spring;16(1):41-8.)
4. 遠隔転移（肺・骨・脳など）が術後見つかり、（年齢、全身状態など考慮し）放射性ヨウ素(I-131)内用療法[アイソトープ治療]が可能な状態

には、甲状腺補完全摘（残りの甲状腺も全て切除）を行い、アイソトープ[放射性ヨード(I-131)]を用いた遠隔転移巣の検索（I-131シンチグラフィー）や放射性ヨード(I-131)内用療法[アイソトープ治療]。ただし、放射性ヨード(I-131)内用療法[アイソトープ治療]で甲状腺濾胞癌の予後が改善するというデータは存在しません。

微少浸潤型濾胞癌で年齢のカットオフ値が45歳になる理由

年齢55歳以上、腫瘍径>40mmが微少浸潤型濾胞癌の独立した再発予測因子。45歳未満、45～55歳、55歳以上の10年無再発生存率はそれぞれ97.0%、95.5%、86.4%で、55歳以上で有意に低く、予後不良になります（Ann Surg Oncol. 2020 Nov 25. doi: 10.1245/s10434-020-09397-3.）。

日本内分泌外科学会 甲状腺腫瘍診療ガイドラインによると、年齢45歳以上、腫瘍径>40mm、広範な脈管侵襲・血管浸潤が微少浸潤型濾胞癌の予後不良であるため、甲状腺補完全摘・放射性ヨード(I-131)内用療法[アイソトープ治療]・TSH抑制療法の適応になります[Endocr J. 2020 Jul 28;67(7):669-717.]。

甲状腺全摘出

最初から、

1. 画像診断で広汎浸潤型と確認されている場合
2. 穿刺細胞診で低分化成分を多く含む事が術前に判明している場合
3. 肺・骨などに遠隔転移がある場合

は、甲状腺全摘術後に、アイソトープ[放射性ヨード(I-131)]治療をおこないます。ただし、アブレーションで甲状腺濾胞癌の予後が改善するというデータは存在しません。

微小浸潤型濾胞癌を甲状腺全摘出すべきか？

微小浸潤型濾胞癌を甲状腺補完全摘出すべきか？伊藤病院等の報告では

微小浸潤型濾胞癌を

1. 甲状腺補完全摘出しなかった場合、1-9%で遠隔転移を起こす
2. 甲状腺補完全摘出後、I-131 アイソトープ治療(放射線内照射)をしなかった場合、1-14%で遠隔転移を起こす

しかしながら、甲状腺補完全摘出による遠隔転移を伴わない生存期間の延長は、統計的に有意でなかった。

(Ann Surg Oncol. 2014 Sep;21(9):2981-6.)

I-131 アイソトープ療法

甲状腺癌I-131 放射線治療と再発・合併症・2次発癌

「放射線治療無効な甲状腺癌」にネクサバール・レンビマ

「放射線治療無効な甲状腺癌」にネクサバール・レンビマ

近年、がんゲノム医療が注目され、RET遺伝子変異を持つ 甲状腺乳頭癌・甲状腺低分化癌・甲状腺髄様癌、BRAF 遺伝子変異陽性甲状腺未分化癌に有効な分子標的薬が開発されていますが、甲状腺濾胞癌に対して有効なものは現時点で存在しません。

甲状腺濾胞癌の予後

甲状腺濾胞癌の10年生存率は80％前後で、血行性転移するため肺・骨への遠隔転移が多い。

1. 骨転移すると10年生存率は40%に下がり、かなり悪い(甲状腺濾胞癌骨転移)。
2. 遠隔転移した場合における5年後、10年後、15年後の累積原因特異的生存率(CSS)は、それぞれ82.2%、63.8%、23.9%[Endocr J. 2014;61(3):273-9.]

甲状腺濾胞癌の予後は、被膜浸潤と脈管侵襲・血管浸潤に左右されます。被膜浸潤と脈管侵襲・血管浸潤を比較すると、脈管侵襲・血管浸潤の程度が被膜浸潤よりも大きく予後に関与します[Cancer. 2004 Mar 15;100(6):1123-9.]。脈管侵襲・血管浸潤の程度が強いケースは、遠隔転移の頻度が高く予後不良です。

甲状腺濾胞癌の末期に甲状腺クリーゼ

甲状腺分化癌（乳頭癌、濾胞癌）細胞は、わずかながら甲状腺ホルモンを産生します。甲状腺内に留まる程度の甲状腺分化癌（乳頭癌、濾胞癌）の細胞数では、血中甲状腺ホルモン濃度に影響しません（甲状腺ホルモンをバンバン作る甲状腺機能性結節 は別）。

しかし、全身に転移した異常な数の甲状腺分化癌（乳頭癌、濾胞癌）細胞数になると、たとえ甲状腺全摘出後で原発巣がなくなっていても、I-131 アブレーション・アジュバント・治療+放射線外照射による細胞破壊で一斉に甲状腺ホルモンが血中に飛び出せば、甲状腺クリーゼをおこす位の量になります。[Am J Med. 1983 Aug;75(2):353-9.]しかも、甲状腺分化癌（乳頭癌、濾胞癌）の増殖を抑えるため、過剰気味に甲状腺ホルモン剤(チラーヂンS)を補充するTSH抑制療法が裏目に出ます。

報告例では、血清サイログロブリンが11万まで上昇する甲状腺濾胞癌の全身転移で、反復するI-131 治療+放射線外照射により甲状腺クリーゼをおこし死亡したそうです。（第53回 日本甲状腺学会 P-240 多発骨転移に対してRI 内用療法と術中照射治療を反復後に甲状腺クリーゼにより死に至った甲状腺癌の1剖検例）

または、甲状腺濾胞癌の全身転移だけで、すでに甲状腺機能亢進症を起こしている場合があります（もちろん、原発巣は甲状腺機能性結節 ではありません）。この状態では、ヨード造影剤を使用しただけで、Jod-Basedow現象による甲状腺クリーゼをおこします。[Cureus. 2021 Mar 31;13(3):e14219.]

甲状腺濾胞癌の特殊型    (専門的過ぎます、医療関係以外の方は無視してください)

甲状腺濾胞癌(好酸性細胞型) (専門的過ぎます、医療関係以外の方は無視してください)

甲状腺濾胞癌(好酸性細胞型)は、好酸性細胞が腫瘍の75%以上を占め、Hurthle cell carcinoma （ハースル細胞癌、ハーテル細胞癌、ヒュルトレ細胞癌）ともいわれます。男女比は1:2~1:4で女性に多い。日本では非常に少なく、通常型濾胞癌と生物学的に多くの点で異なります。（World J Surg Oncol. 2004 Aug 11;2:27.）

1. 通常型濾胞癌は単発ですが、甲状腺濾胞癌(好酸性細胞型)は多発性が多い（Cancer. 2006 Apr 15; 106(8):1669-76.）
    
2. 甲状腺濾胞癌(好酸性細胞型)は通常型濾胞癌と比べて浸潤性が強く、リンパ節転移・遠隔転移しやすい（10–20%）。（Cancer. 2006 Apr 15; 106(8):1669-76.）
   ※通常型濾胞癌のリンパ節転移は稀です。
    
3. 放射性ヨード内用療法は、通常型濾胞癌の75％程度が感受性を示すが，甲状腺濾胞癌(好酸性細胞型)の95％が感受性を示さないと報告されています(Curr Treat Options Oncol 2001；2：331-335.)
    
4. 長年、通常型濾胞癌と予後に差異があるか否かの論争が繰り返されています。浸潤性の強さからして予後は悪いとされます（J Clin Oncol. 2001;19(10):2616–2625.）。しかし、遠隔転移した場合の5年生存率は80％（World J Surg. 2004 Dec; 28(12):1266-70.）、遠隔転移してない場合の5年生存率85.1％、10年生存率71.1%で、通常型濾胞癌とあまり変わりません（Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003 Feb; 129(2):207-10.）。
   
   伊藤病院の、通常型濾胞癌485例と甲状腺濾胞癌(好酸性細胞型)73例を解析した報告では、甲状腺濾胞癌(好酸性細胞型)は、
   ①高齢者が多い
   ②微小浸潤癌が多い
   ③初回手術時の遠隔転移が少ない
   けれども予後に差は無いと言うものでした。（第55回 日本甲状腺学会 P1-05-12 甲状腺機能好酸性細胞型濾胞癌の予後は通常型濾胞癌と比較して悪いのか？）

甲状腺濾胞癌(好酸性細胞型)の細胞診所見は、良性濾胞腺腫(好酸性細胞型)と区別難です。しかし、エコー上、甲状腺濾胞癌(好酸性細胞型)は、多発性が多い特徴があり、通常の甲状腺濾胞型と同じく微細・粗大石灰化も多発します。（Onco Targets Ther. 2016 Nov 7;9:6873-6884.）

甲状腺印環細胞型濾胞癌    (専門的過ぎます、医療関係以外の方は無視してください)

印環細胞型甲状腺腫瘍は非常にまれで、腺腫、癌、過形成がそれぞれ約70%、20%、10%とされます。[Am J Surg Pathol. 1985 Oct;9(10):705-22.][Am J Clin Pathol. 2017 Sep 1;148(3):251-258.]

甲状腺印環細胞型濾胞癌は超稀な甲状腺濾胞癌です。日本甲状腺学会で報告されているものの、筆者は遭遇した事がありません。穿刺細胞診では印環細胞を確認できず、組織診（コア生検）にて好酸性物質を含み、核が偏在した印環細胞を認めます。印環細胞は胃のスキルス癌として有名ですが、免疫組織化学染色でサイログロブリン、TTF-1、PAX8陽性になるのを確認すれば、胃スキルス癌の転移でない事が判ります。（第56回 日本甲状腺学会 P1-109 甲状腺印環細胞型濾胞癌の1 例）

甲状腺濾胞癌なのか？否か？甲状腺異型腺腫

甲状腺異型腺腫は甲状腺良性濾胞腺腫の特殊型に分類され（甲状腺濾胞癌には含まれない）、「組織学的に強い構造異型、細胞異型を示すが、被膜浸潤及び脈管侵襲を認めない」腫瘍とされます。

甲状腺濾胞癌は細胞異型に乏しく、良性濾胞腺腫と細胞診で区別できないのに被膜浸潤及び脈管侵襲を認めます。対照的に、甲状腺異型腺腫は細胞診では悪性（低分化癌の疑い）と診断されても、最終的に手術標本で被膜浸潤及び脈管侵襲を認めず、良性の甲状腺異型腺腫となります。

組織診でも甲状腺濾胞癌は構造異型に乏しく、運よく採取した組織に被膜浸潤及び脈管侵襲が見つかれば、甲状腺異型腺腫は否定され、甲状腺濾胞癌の診断が付きます。

結局、手術標本で、被膜浸潤や脈管侵襲を証明するか、あるいは、最初から肺・骨への遠隔転移が見つかっている事でしか鑑別できません。

筆者は、「甲状腺異型腺腫は甲状腺濾胞癌が被膜浸潤、脈管侵襲、遠隔転移をおこす前の状態」を見ているだけと考えています。また、筆者と同意見の論文もあり、甲状腺異型腺腫は癌抑制遺伝子のp53遺伝子変異を持っており、前がん病変であるとされます。（Hum Pathol. 2003 Jul;34(7):666-9）（Indian J Pathol Microbiol. 2013 Oct-Dec;56(4):399-401.）

甲状腺関連の上記以外の検査・治療    長崎甲状腺クリニック(大阪)

• 甲状腺編
• 甲状腺編 part2
  
• 内分泌代謝(副甲状腺/副腎/下垂体/妊娠・不妊等

も御覧ください

長崎甲状腺クリニック(大阪)とは

長崎甲状腺クリニック(大阪)は日本甲状腺学会認定 甲状腺専門医[橋本病,バセドウ病,甲状腺超音波(エコー)検査など]による甲状腺専門クリニック。大阪府大阪市東住吉区にあります。平野区,住吉区,阿倍野区,住之江区,松原市,堺市,羽曳野市,八尾市,天王寺区,東大阪市,生野区,浪速区,天王寺区も近く。